【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種二苯并喹啉類化合物及其制備方法、藥物組合物和用途，尤其涉及一種具有芳烴受體激動(dòng)活性的二苯并喹啉類化合物及其制備方法、藥物組合物和用途。
技術(shù)介紹
1、炎癥是一種常見的病理過程，體表的外傷感染和各器官的大部分常見病和多發(fā)病(如癤、癰、肺炎、肝炎、腎炎等)都屬于炎癥性疾病。目前臨床針對炎癥性疾病的治療主要手段是外用或者全身激素類藥物，具有明顯的副作用。
2、芳烴受體(ahr)是一種依賴于配體且高度保守的核受體，屬于基本的螺旋-環(huán)-螺旋(bhlh)-per-arnt-sim(pas)類轉(zhuǎn)錄因子，主要調(diào)控細(xì)胞色素p-450酶系家族1(cyp1)和一些ii相代謝酶的表達(dá)，還具有許多內(nèi)源性功能，包括調(diào)控細(xì)胞周期、免疫應(yīng)答和細(xì)胞分化。ahr激動(dòng)劑可以通過上調(diào)抗炎因子，如il-10，同時(shí)抑制促炎因子如il-6、il17a和tnf-α的釋放來緩解炎癥反應(yīng)，還可以誘導(dǎo)m2型巨噬細(xì)胞極化、影響t細(xì)胞分化控制自身免疫性疾病。因此，激活ahr可以在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化等免疫性炎癥疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。
3、目前，ahr激動(dòng)劑包括外源性ahr激動(dòng)劑、內(nèi)源性ahr激動(dòng)劑及其他來源的ahr激動(dòng)劑。其中，外源性ahr配體四氯二苯并-p-二惡英(tcdd)是目前效價(jià)最強(qiáng)的ahr激動(dòng)劑之一，但是其長期攝入會(huì)造成毒性反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷且具有高度致癌性。內(nèi)源性ahr激動(dòng)劑包括由色氨酸氧化得到的2-(1’h-吲哚-3’-羰基)-噻唑-4-羧酸甲酯(ite)，但是其存在激活效果較差、合成復(fù)雜、生物利用度低等問題。因此，
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、專利技術(shù)目的：本專利技術(shù)的第一目的是提供一種具有芳烴受體激動(dòng)活性的二苯并喹啉類化合物，第二目的是提供一種所述化合物的制備方法，第三目的是提供一種以所述化合物為活性成分的藥物組合物，第四目的是提供一種所述化合物及其藥物組合物的藥用用途。
2、技術(shù)方案：本專利技術(shù)式(i)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
3、
4、其中，
5、r1、r2、r3、r4各自獨(dú)立地選自鹵素、取代的c1-3烷基、取代的c1-3烷氧基或羥基，其中所述的取代基選自鹵素或c3-6環(huán)烷基；
6、r5選自h或c1-3烷基。
7、優(yōu)選，所述的結(jié)構(gòu)中：
8、r1、r2、r3、r4各自獨(dú)立地選自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、二氟甲氧基、環(huán)丙甲氧基或羥基；
9、r5選自h或甲基。
10、優(yōu)選，所述的結(jié)構(gòu)中：
11、r1、r2、r3、r4各自獨(dú)立地選自氟、甲氧基、羥基、二氟甲氧基或環(huán)丙甲氧基；
12、r5為h。
13、優(yōu)選，所述的化合物選自以下的任意一個(gè)化合物：
14、
15、
16、優(yōu)選，所述的藥學(xué)上可接受的鹽為式(i)化合物的鉀鹽、鈉鹽、銨鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽或阿魏酸鹽。
17、當(dāng)r4為羥基，r5為h時(shí)，本專利技術(shù)所述的化合物由化合物vi經(jīng)環(huán)合、脫保護(hù)反應(yīng)，即得；
18、
19、其中，r1、r2、r3的定義如前所述；
20、將以上方法制得的化合物i與藥學(xué)上可接受的酸成鹽，即得所述的藥學(xué)上可接受的鹽。
21、具體的合成步驟如下：
22、步驟1：化合物vi、鈀催化劑和合適的鈀催化劑配體在堿性條件下在適合反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，制備得到化合物vii，其中，所述的鈀催化劑選自醋酸鈀、四(三苯基膦)鈀、三(雙亞芐基丙酮)二鈀、1,1-雙(二苯基膦)二荗鐵二氯化鈀，優(yōu)選地，所述鈀催化劑選自醋酸鈀；所述鈀催化劑配體選自4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽、1,1′-二茂鐵二基-雙(二苯基膦)、2-(二環(huán)己基膦)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯(lián)苯，優(yōu)選地，所述鈀配體選自4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽；所述堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、吡啶、n,n-二異丙基乙胺，優(yōu)選地，所述堿選自碳酸銫；所述適合的反應(yīng)溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、丙酮、二甲亞砜、n-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、二氯甲烷或其任意組合，優(yōu)選地，適合反應(yīng)的溶劑為n,n-二甲基乙酰胺。
23、步驟2：化合物vii和10％鈀碳在氫氣氛圍條件下在適合反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，制備得到化合物i，其中，所述適合的反應(yīng)溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲醇、丙酮、二甲亞砜、n-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、二氯甲烷或其任意組合，優(yōu)選地，適合反應(yīng)的溶劑為甲醇。
24、反應(yīng)流程ii：
25、
26、步驟1：化合物ii和溴化芐在堿性條件下在適合反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，制備得到化合物iii，其中，所述堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、吡啶、n,n-二異丙基乙胺，優(yōu)選地，所述堿選自碳酸鉀；所述適合的反應(yīng)溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、丙酮、二甲亞砜、n-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、二氯甲烷或其任意組合，優(yōu)選地，適合反應(yīng)的溶劑為乙腈。
27、步驟2：化合物iii和甲氧基甲基三苯基氯化磷(meoch2pph3cl)在堿性條件下在適合反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，制備得到化合物iv，其中，所述堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、吡啶、n,n-二異丙基乙胺，優(yōu)選地，所述堿選自叔丁醇鈉；所述適合的反應(yīng)溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、丙酮、二甲亞砜、n-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、二氯甲烷或其任意組合，優(yōu)選地，適合反應(yīng)的溶劑為四氫呋喃。
28、步驟3：化合物iv和化合物v在堿性條件下在適合反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，制備得到化合物vi，其中，所述堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、吡啶、n,n-二異丙基乙胺，優(yōu)選地，所述堿選自三乙胺；所述適合的反應(yīng)溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、丙酮、二甲亞砜、n-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、二氯甲烷或其任意組合，優(yōu)選地，適合反應(yīng)的溶劑為乙腈。
29、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本專利技術(shù)化合物的鹽，由本專利技術(shù)發(fā)現(xiàn)的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或堿制備。當(dāng)本專利技術(shù)的化合物中含有相對酸性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的堿與這類化合物的游離體形式接觸的方式獲得堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機(jī)氨或鎂鹽或類似本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的結(jié)構(gòu)中：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的結(jié)構(gòu)中：
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，選自以下的任意一個(gè)化合物：
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的鹽為式(I)化合物的鉀鹽、鈉鹽、銨鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽或阿魏酸鹽。
6.一種權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，當(dāng)R4為羥基，R5為H時(shí)，所述的化合物由化合物VI經(jīng)環(huán)合、脫保護(hù)反應(yīng)，即得所述的化合物I，
7.一種藥物組合物，其特征在于，包括權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
8.一種權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防和/或治療炎性疾病的藥物中的用途。
9.一種權(quán)
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的用途，其特征在于，所述的藥物為預(yù)防和/或治療哮喘、炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病的藥物。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種式(i)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的結(jié)構(gòu)中：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的結(jié)構(gòu)中：
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，選自以下的任意一個(gè)化合物：
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的鹽為式(i)化合物的鉀鹽、鈉鹽、銨鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽或阿魏酸鹽。
6.一種權(quán)利要求1所述的化合物或...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：鄒毅，吳詩琪，婁少雪，徐云根，曾曉蓉，戴岳，林莉，朱啟華，
申請(專利權(quán))人：中國藥科大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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