【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及有機合成，具體涉及一種阿普昔騰坦的中間體化合物、阿普昔騰坦及其制備方法。
技術(shù)介紹
1、阿普昔騰坦(aprocitentan)是一種新型口服雙內(nèi)皮素受體拮抗劑，可有效抑制內(nèi)皮素-1與內(nèi)皮素a和內(nèi)皮素b受體的結(jié)合。阿普昔騰坦具有較低的藥物相互作用潛力和旨在解決難以控制的高血壓的病理生理學(xué)的作用機制。阿普昔騰坦(aprocitentan)是由idorsia公司開發(fā)的一款新型口服雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，能有效抑制et-1與eta和etb受體的結(jié)合，它是馬昔騰坦的活性代謝產(chǎn)物，較馬昔騰坦具有更高的半衰期。2024年3月20日，idorsia發(fā)布公告稱，美國fda已批準tryviotm(阿普昔騰坦，aprocitentan)聯(lián)合其他抗高血壓藥物用于治療成人高血壓，以降低血壓未得到有效控制的成年患者群體的血壓水平，是30年來首歌新機制的降壓藥。
2、阿普昔騰坦的化學(xué)名稱為：n-[5-(4-溴代苯基)-6-{2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧}-4-嘧啶]氨基磺酰氨，分子量546.19，分子式為c16h14br2n6o4s。其結(jié)構(gòu)式如下：
3、
4、wo?02/053557中所描述的可能制備途徑中的一者的最后一個步驟(稱為“可能性a”及“可能性b")可如隨后的方案al中所示般概述。
5、
6、在方案al中，g1代表反應(yīng)性殘基，及優(yōu)先是氯原子。
7、在bolli等人，j.med.chem.(2012),55，第7849-7861頁中已進一步描述wo?02/05
8、然而，上述用于制造馬西替坦的方法不適用于制造有足夠純度的馬西替坦，除非在進行對應(yīng)于wo?02/053557的“可能性b”的步驟之前實施許多純化步驟以自式i2化合物移除雜質(zhì)(包含乙二醇)。因此，應(yīng)提及乙二醇事實上具有危害性且由于其沸點高而難以通過蒸熘移除。
9、此外，wo?2009/024906中已揭示其中r是h的式i化合物。可如隨后的方案a2中所示般概述wo?2009/024906中所述的可能制備途徑的最后步驟。
10、
11、在方案a2中，g2代表諸如鹵素原子(較佳是氯原子)的反應(yīng)性基團，及pg代表諸如芐基或4-甲氧基-或2,4-二甲氧基芐基之類的保護基。根據(jù)wo?2009/024?906中所揭示的途徑(參見方案a2)，在堿的存在下，在存在或缺乏額外溶劑下及較佳在高溫下，可使式i0化合物與乙二醇反應(yīng)。然后在強堿的存在下，可使所得中間物與5-溴-2-氯嘧啶或當量的反應(yīng)性實體在諸如thf、dmf、二噁烷等或其混合物的溶劑中反應(yīng)。然后可通過標準方法移除保護基pg以產(chǎn)生其中r是h的式i化合物。wo?2009/024906中所揭示的亦可以pg＝fmoc或pg＝boc嘗試的制造途徑亦具有在其一個后期階段中使用大量乙二醇的缺點。
12、上述兩種方案均在最后階段使用了大量乙二醇，乙二醇沸點高，蒸餾難以去除，增加最后成品的雜質(zhì)，增加工業(yè)化的難度和成本。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、針對
技術(shù)介紹
中存在的問題，本專利技術(shù)的目的在于提供一種阿普昔騰坦的中間體化合物、阿普昔騰坦及其制備方法，具有反應(yīng)步驟少、工藝操作簡單、可控、安全、高效的特點，且能夠有效提高阿普昔騰坦的純度和總收率，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。
2、本專利技術(shù)通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)：
3、第一方面，本申請?zhí)峁┮环N制備阿普昔騰坦的中間體化合物，結(jié)構(gòu)通式為：
4、
5、其中，x為離去基團，包括鹵素、oms、ots或乙二醇取代基團中的任意一種；r為f或氨基磺酰胺。
6、在某一具體實施方式中，結(jié)構(gòu)式如ⅰ、ⅱ或ⅲ：
7、
8、其中，結(jié)構(gòu)式ⅰ中r為f；x為離去基團，包括鹵素、oms、ots或乙二醇取代基團中的任意一種；
9、結(jié)構(gòu)式ⅱ中r為氨基磺酰胺；x為離去基團，包括鹵素、oms、ots或乙二醇取代基團中的任意一種；
10、結(jié)構(gòu)式ⅲ中r為氨基磺酰胺，x為乙二醇取代基團。
11、第二方面，本申請?zhí)峁┮环N阿普昔騰坦的中間體化合物的制備方法，包括以下步驟：
12、步驟1：由化合物a氟代反應(yīng)得到化合物ⅰ；
13、步驟2：由化合物ⅰ與氨基磺酰胺反應(yīng)得到化合物ⅱ；
14、步驟3：由化合物ⅱ與乙二醇取代得到化合物ⅲ；
15、其中，化合物a的結(jié)構(gòu)式為：x為離去基團，選自鹵素、oms、ots中的任意一種。
16、在某一具體實施方式中，步驟1中化合物a的氟代反應(yīng)在氟化試劑作用下進行；反應(yīng)溫度為55℃～105℃，優(yōu)選為75℃～85℃。反應(yīng)時間為1h～10h，優(yōu)選為5h。
17、在某一具體實施方式中，步驟1中化合物a進行氟代反應(yīng)使用的有機溶劑包括四氫呋喃、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中的任意一種；所述氟化試劑包括氟化鉀、氟化銫、四丁基氟化銨中的任意一種或多種的混合試劑。
18、在某一具體實施方式中，步驟2中化合物ⅰ與氨基磺酰胺在堿催化下反應(yīng)得到化合物ⅱ；所述化合物ⅰ與堿的摩爾比為1：(2～5)，優(yōu)選為1:3；所述化合物ⅰ與氨基磺酰胺的摩爾比為1：(1～5)，優(yōu)選為1:3；所述化合物ⅰ在有機溶液中的質(zhì)量比為1：(5～50)，優(yōu)選為1:30。
19、在某一具體實施方式中，步驟2中化合物ⅰ的有機溶液包括四氫呋喃、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中的任意一種，優(yōu)選有機溶液為二甲基亞砜，；所述堿試劑包括碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和氫化鈉中的任意一種。
20、在某一具體實施方式中，步驟3中化合物ⅱ與乙二醇在堿催化下取代得到化合物ⅲ；反應(yīng)溫度為55℃～105℃，反應(yīng)時間為1h～20h；所述化合物ⅱ與堿的摩爾比為1：(2～5)，優(yōu)選為1:3；所述化合物ⅱ在有機溶劑中的質(zhì)量比為1：(5～50)，優(yōu)選為1:30。
21、在某一具體實施方式中，步驟3中化合物ⅱ與乙二醇溶于有機溶劑，所述有機溶劑包括四氫呋喃、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中的任意一種，優(yōu)選為二甲基亞砜；所述堿試劑包括碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和氫化鈉中的任意一種，優(yōu)選為叔丁醇鉀。
22、第三方面，本申請?zhí)峁┮环N阿普昔騰坦的制備方法，包括以下步驟：
23、步驟1：由化合物a氟代反應(yīng)得到化合物ⅰ；
24、本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.一種制備阿普昔騰坦的中間體化合物，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式為：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備阿普昔騰坦的中間體化合物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ：
3.一種阿普昔騰坦的中間體化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種阿普昔騰坦的中間體化合物的制備方法，其特征在于，步驟1中化合物A的氟代反應(yīng)在氟化試劑作用下進行；反應(yīng)溫度為55℃～105℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種阿普昔騰坦的中間體化合物的制備方法，其特征在于，步驟1中化合物A進行氟代反應(yīng)使用的有機溶劑包括四氫呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中的任意一種；所述氟化試劑包括氟化鉀、氟化銫、四丁基氟化銨中的任意一種或多種的混合試劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種阿普昔騰坦的中間體化合物的制備方法，其特征在于，步驟2中化合物Ⅰ與氨基磺酰胺在堿催化下反應(yīng)得到化合物Ⅱ；所述化合物Ⅰ與堿的摩爾比為1：(2～5)；所述化合物Ⅰ與氨基磺酰胺的摩爾比為1：(1～5)；所述化合物Ⅰ在有機溶液中的質(zhì)量比為1：(5～5
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種阿普昔騰坦的中間體化合物的制備方法，其特征在于，步驟2中化合物Ⅰ的有機溶液包括四氫呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中的任意一種；所述堿試劑包括碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉中的任意一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種阿普昔騰坦的中間體化合物的制備方法，其特征在于，步驟3中化合物Ⅱ與乙二醇在堿催化下取代得到化合物Ⅲ；反應(yīng)溫度為55℃～105℃；所述化合物Ⅱ與堿的摩爾比為1：(2～5)；所述化合物Ⅱ在有機溶劑中的質(zhì)量比為1：(5～50)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種阿普昔騰坦的中間體化合物的制備方法，其特征在于，步驟3中化合物Ⅱ與乙二醇溶于有機溶劑，所述有機溶劑包括四氫呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中的任意一種；所述堿試劑包括碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉中的任意一種。
10.一種阿普昔騰坦的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的一種阿普昔騰坦的制備方法，其特征在于，步驟4在堿試劑下由化合物Ⅲ與5-溴-2-氯嘧啶反應(yīng)得到阿普昔騰坦；反應(yīng)溫度為30℃～100℃；所述化合物Ⅲ與堿的摩爾比為1：(2～5)；所述化合物Ⅲ在有機溶劑中的質(zhì)量比為1：(5～50)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的一種阿普昔騰坦的制備方法，其特征在于，步驟4中化合物Ⅲ與5-溴-2-氯嘧啶溶于有機溶劑，所述有機溶劑包括四氫呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中的任意一種；所述堿試劑包括碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉中的任意一種。
13.一種阿普昔騰坦，其特征在于，由權(quán)利要求1或2任意一項所述的中間體化合物制備而成，或由權(quán)利要求2～9任意一項中間體化合物的制備方法制備的中間體化合物制備而成，或由權(quán)利要求10～12任意一項制備方法制備而成。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種制備阿普昔騰坦的中間體化合物，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式為：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備阿普昔騰坦的中間體化合物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如ⅰ、ⅱ或ⅲ：
3.一種阿普昔騰坦的中間體化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種阿普昔騰坦的中間體化合物的制備方法，其特征在于，步驟1中化合物a的氟代反應(yīng)在氟化試劑作用下進行；反應(yīng)溫度為55℃～105℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種阿普昔騰坦的中間體化合物的制備方法，其特征在于，步驟1中化合物a進行氟代反應(yīng)使用的有機溶劑包括四氫呋喃、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中的任意一種；所述氟化試劑包括氟化鉀、氟化銫、四丁基氟化銨中的任意一種或多種的混合試劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種阿普昔騰坦的中間體化合物的制備方法，其特征在于，步驟2中化合物ⅰ與氨基磺酰胺在堿催化下反應(yīng)得到化合物ⅱ；所述化合物ⅰ與堿的摩爾比為1：(2～5)；所述化合物ⅰ與氨基磺酰胺的摩爾比為1：(1～5)；所述化合物ⅰ在有機溶液中的質(zhì)量比為1：(5～50)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種阿普昔騰坦的中間體化合物的制備方法，其特征在于，步驟2中化合物ⅰ的有機溶液包括四氫呋喃、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中的任意一種；所述堿試劑包括碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉中的任意一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種阿普昔騰坦的中間體化合物的制備方法...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：汪志橋，陳力，呂良飛，楊磊，康昭成，
申請(專利權(quán))人：成都啟晟合研醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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