【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】
技術(shù)介紹
1、肝纖維化常見于肝損傷和肝臟疾病，可能具有許多慢性或非慢性病因，包括病毒性乙型肝炎和丙型肝炎（hbv和hcv）、人免疫缺陷病毒（hiv）和丙型肝炎病毒（hcv）共感染、藥物誘導(dǎo)的肝損傷（dili）、包括原發(fā)性膽汁性膽管炎（pbc）和原發(fā)性硬化性膽管炎（psc）在內(nèi)的膽汁淤積性肝病、aih（自身免疫性肝炎）、膽道閉鎖、急性肝病（ald）、急性肝衰竭（alf）、肝硬化、慢加急性肝衰竭（aclf）、威爾遜病、非酒精性脂肪性肝?。╪afld）、非酒精性脂肪性肝炎（nash）、酒精相關(guān)性肝病（arld）、酒精性肝病和血色素沉著病。
2、肝臟問題可能由損害肝臟的各種因素引起，例如病毒、免疫系統(tǒng)異常、遺傳異?；颉┌Y、飲酒和肥胖。隨著時(shí)間的推移，損害肝臟的病癥會(huì)導(dǎo)致瘢痕形成（肝硬化），這可能導(dǎo)致肝衰竭，這是一種需要緊急醫(yī)療護(hù)理的危及生命的病癥。肝衰竭在肝臟的大部分受損無法修復(fù)時(shí)發(fā)生。
3、肝纖維化是一種異常的傷口修復(fù)過程，其特征是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的過度積累。它由慢性炎癥刺激，并在肝臟瘢痕形成時(shí)作為肝臟愈合過程的結(jié)果而發(fā)生。
4、肝纖維化的預(yù)測(cè)是具有肝損傷和/或肝病的患者的評(píng)估和管理中的關(guān)鍵步驟。因此，由于早期準(zhǔn)確評(píng)估肝纖維化的嚴(yán)重程度和狀態(tài)對(duì)于診斷、監(jiān)測(cè)和預(yù)后來說是必需的，因此定量測(cè)量對(duì)于評(píng)估疾病進(jìn)展至關(guān)重要。
5、大多數(shù)形式的肝病在疾病進(jìn)展到后期之前都沒有癥狀。因此，所述疾病的早期檢測(cè)具有挑戰(zhàn)性。肝臟相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)隨著纖維化分期的增加呈指數(shù)級(jí)增加，并且一旦肝硬化發(fā)生，死亡率和發(fā)病
6、肝硬化是全世界死亡和發(fā)病的一個(gè)主要原因。在2016年，它是第11大死亡原因和第15大發(fā)病原因，占全球死亡人數(shù)的2.2%和殘疾調(diào)整生命年人數(shù)的1.5%。2017年，慢性肝病導(dǎo)致全球132萬人死亡（sepanlou等，1990-2017年195個(gè)國(guó)家和地區(qū)按病因劃分的肝硬化的全球、地區(qū)和國(guó)家負(fù)擔(dān)：2017年全球疾病負(fù)擔(dān)研究的系統(tǒng)分析（the?global,?regional,and?national?burden?of?cirrhosis?by?cause?in?195?countries?and?territories,1990‐2017:?a?systematic?analysis?for?the?global?burden?of?disease?study2017），lancet?gastroenterol?hepatol?2020;5:245‐266）。當(dāng)患者沒有任何可見的疾病癥狀時(shí)，肝硬化被稱為代償性的，而當(dāng)肝硬化進(jìn)展到肝臟功能出現(xiàn)問題并出現(xiàn)疾病癥狀的程度時(shí)，肝硬化是失代償性的。盡管肝硬化失代償?shù)呐R床特點(diǎn)得到了很好的描述（即腹水、蜘蛛痣、黃疸、肝性腦病的體征），但患有代償性肝硬化的患者通常沒有臨床體征，并且可能完全沒有癥狀。
7、肝病學(xué)家和醫(yī)療保健提供者已經(jīng)提出了用于肝纖維化分期的評(píng)分系統(tǒng)例如brunt/kleiner系統(tǒng)，其中：
8、f0是指不存在肝纖維化的受試者；
9、f1是指具有門靜脈或竇周纖維化的受試者；
10、f2是指具有門靜脈/門靜脈周和竇周纖維化的受試者；
11、f3是指具有間隔性或橋接性肝纖維化的受試者；
12、f4是指具有肝硬化的受試者。
13、由于嚴(yán)重（纖維化分期f>2）肝病可以進(jìn)展到肝細(xì)胞癌，因此在這些肝病中肝纖維化的準(zhǔn)確分期，特別是晚期肝纖維化（纖維化分期f3或f4）和肝硬化（纖維化分期f4）的早期診斷至關(guān)重要。
14、此外，纖維化進(jìn)展的速度隨著時(shí)間的推移而變化，診斷測(cè)定法必須進(jìn)行幾次。因此，這種測(cè)試必須是可重復(fù)的，對(duì)患者沒有風(fēng)險(xiǎn)，可靠且準(zhǔn)確。因此，需要非侵入性測(cè)定法來診斷晚期肝纖維化（f3或f4）和肝硬化（f4）。特異性區(qū)分嚴(yán)重肝病患者中的肝硬化患者（f=4）也很重要，因?yàn)檫@些f4患者需要緊急治療。
15、到目前為止，侵入性肝活檢仍然是評(píng)估肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)。
16、然而，肝活檢有幾個(gè)公認(rèn)的局限性，包括采樣誤差、觀察者間變異性和需要住院。主要缺點(diǎn)是并發(fā)癥的顯著風(fēng)險(xiǎn)，包括出血、疼痛和甚至死亡。此外，活檢不能反映整個(gè)肝臟的變化，并且不能區(qū)分早期肝硬化和進(jìn)展的肝硬化，因此不能構(gòu)成可靠的預(yù)后預(yù)測(cè)因素（sumida?y等，肝活檢和非侵入性診斷測(cè)試在診斷非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎方面的局限性（limitations?of?liver?biopsy?and?non-invasive?diagnostic?testsfor?the?diagnosis?of?nonalcoholic?fatty?liver?disease/nonalcoholicsteatohepatitis），world?j?gastroenterol?2014;?20:?475-485）。
17、為了避免上面詳述的危及生命的風(fēng)險(xiǎn)和診斷弱點(diǎn)，已經(jīng)開發(fā)了使用生物標(biāo)志物、評(píng)分和物理方法的體外非侵入性診斷方法。與不能方便地重復(fù)的活檢相比，這些方法可以捕獲到由進(jìn)展和消退引起的纖維化的動(dòng)態(tài)過程，因?yàn)樗鰷y(cè)量是可重復(fù)的。這些方法基于容易獲得的生化數(shù)據(jù)和臨床特點(diǎn)，例如fib4測(cè)試（sterling?rk等，一種用于在hiv/hcv合并感染患者中預(yù)測(cè)顯著纖維化的簡(jiǎn)單的非侵入性指標(biāo)的開發(fā)（development?of?a?simplenoninvasive?index?to?predict?significant?fibrosis?in?patients?with?hiv/hcvcoinfection），hepatology?2006;?43:1317-1325）或直接測(cè)量纖維發(fā)生和纖維分解的標(biāo)志物的測(cè)定法，例如增強(qiáng)肝纖維化（elf）測(cè)試（guha,?i.n.等，非酒精性脂肪性肝病中纖維化的非侵入性標(biāo)志物：驗(yàn)證歐洲肝纖維化評(píng)估組并探索簡(jiǎn)單標(biāo)志物（noninvasive?markersof?fibrosis?in?nonalcoholic?fatty?liver?disease:?validating?the?europeanliver?fibrosis?panel?and?exploring?simple?markers），hepatology?2008;?47:?455-460）。
18、然而，用這些方法代替肝活檢仍然存在爭(zhēng)議，并且由于診斷性能不足而未被普遍接受。這兩種生物化學(xué)測(cè)定法的主要問題是在個(gè)體患者中，它們不能可靠地區(qū)分個(gè)體患者的肝纖維化晚期。此外，elf測(cè)試很昂貴，這在重復(fù)測(cè)試的情況下構(gòu)成了一個(gè)缺點(diǎn)。此外，fib4在小于35歲的患者中性能不佳，在超過65歲的患者中特異性較低。
19、物理方法包括基于高頻聲波的成像（超聲和超聲心動(dòng)圖）、計(jì)算機(jī)斷層掃描（ct）、磁共振成像（mri）、瞬時(shí)彈性成像（te，fibroscan）以及閃爍掃描術(shù)。物理測(cè)量的主要缺點(diǎn)是成本高、設(shè)備可用性低以及限制日常臨床實(shí)踐的方法復(fù)雜性。...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種用于在受試者中診斷或預(yù)后晚期肝纖維化或肝硬化的體外方法，所述方法包括：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物流體樣品是唾液樣品、間隙液樣品、尿液樣品、血液樣品、血漿樣品或血清樣品。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中在步驟（b）中將評(píng)分A（SA）與截止值進(jìn)行比較，所述SA從步驟（a）中測(cè)量的sVCAM和TSP-2的水平獲得，所述截止值從sVCAM和TSP-2的參考水平獲得，所述SA和截止值使用算法方程計(jì)算。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述SA通過下述算法方程計(jì)算：
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的方法，其中SA高于截止值co1指示晚期肝纖維化，特別地co1在0.200至0.500之間，更特別地co1等于0.3383。
6.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的方法，其中SA高于截止值co2指示肝硬化，特別地co2在0.510至0.790之間，更特別地co2等于0.6073。
7.一種用于在受試者中監(jiān)測(cè)肝纖維化進(jìn)展的體外方法，所述方法包括下述步驟：
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中SC在SB測(cè)量后至少3個(gè)月，特別是3個(gè)月至10年之間的時(shí)間段，優(yōu)選為3個(gè)月至2年之間的時(shí)間段中測(cè)量。
10.根據(jù)權(quán)利要求7至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中SC或SB通過下述算法方程計(jì)算：
11.一種用于在受試者中治療晚期肝纖維化或肝硬化的抗纖維化藥劑，其中所述受試者根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法被診斷為患有晚期肝纖維化或肝硬化，其中所述藥劑選自培貝夫明、Cenicriviroc、達(dá)格列凈、度拉糖肽、恩格列凈、非諾貝特、拉尼蘭諾、利拉魯肽、奧貝膽酸、吡格列酮、瑞司美替羅、沙羅格列扎鎂、司拉德帕、塞馬格魯肽、西他列汀、TERN-101、TERN-201、Tropifexor、安立生坦、BMS-963272、BMS-986251、BMS-986263、HepaStem、LYS006、MET409、MET642和奧利司他。
12.一種用于評(píng)估抗纖維化藥劑在治療晚期肝纖維化或肝硬化中的療效的方法，所述方法包括：
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中在步驟（b）中將評(píng)分E（SE）與評(píng)分D（SD）進(jìn)行比較，
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中SE和SD通過下述算法方程計(jì)算：
15.一種用于在受試者中診斷晚期肝纖維化或肝硬化的試劑盒，所述試劑盒包含用于確定sVCAM和TSP-2的水平的工具，其中所述試劑盒包含至少一種TSP-2的特異性陽性對(duì)照和/或至少一種sVCAM的特異性陽性對(duì)照。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的試劑盒，其包含針對(duì)sVCAM的抗體或適體或肽和針對(duì)TSP-2的抗體或適體或肽。
17.一種計(jì)算機(jī)輔助程序，其包含指令，所述指令在被處理器/處理工具執(zhí)行時(shí)導(dǎo)致所述處理器/處理工具：
18.一種數(shù)據(jù)處理裝置，其包含用于進(jìn)行根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的方法的工具。
19.一種計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其包含指令，當(dāng)所述程序被計(jì)算機(jī)執(zhí)行時(shí)，所述指令導(dǎo)致所述計(jì)算機(jī)進(jìn)行根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的方法。
20.一種計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)，其包含指令，所述指令在被計(jì)算機(jī)執(zhí)行時(shí)，導(dǎo)致所述計(jì)算機(jī)進(jìn)行根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的方法。
...【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】
1.一種用于在受試者中診斷或預(yù)后晚期肝纖維化或肝硬化的體外方法，所述方法包括：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物流體樣品是唾液樣品、間隙液樣品、尿液樣品、血液樣品、血漿樣品或血清樣品。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中在步驟（b）中將評(píng)分a（sa）與截止值進(jìn)行比較，所述sa從步驟（a）中測(cè)量的svcam和tsp-2的水平獲得，所述截止值從svcam和tsp-2的參考水平獲得，所述sa和截止值使用算法方程計(jì)算。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述sa通過下述算法方程計(jì)算：
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的方法，其中sa高于截止值co1指示晚期肝纖維化，特別地co1在0.200至0.500之間，更特別地co1等于0.3383。
6.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的方法，其中sa高于截止值co2指示肝硬化，特別地co2在0.510至0.790之間，更特別地co2等于0.6073。
7.一種用于在受試者中監(jiān)測(cè)肝纖維化進(jìn)展的體外方法，所述方法包括下述步驟：
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中在步驟（b）中將評(píng)分c（sc）與評(píng)分b（sb）進(jìn)行比較，sc是從步驟（a）的svcam和tsp-2的實(shí)測(cè)水平獲得的評(píng)分，sb是從先前在同一受試者中測(cè)量的svcam和tsp-2的水平獲得的評(píng)分，sb和sc使用算法方程計(jì)算；并且其中
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中sc在sb測(cè)量后至少3個(gè)月，特別是3個(gè)月至10年之間的時(shí)間段，優(yōu)選為3個(gè)月至2年之間的時(shí)間段中測(cè)量。
10.根據(jù)權(quán)利要求7至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中sc或sb通過下述算法方程計(jì)算：
11.一種用于在受試者中治療晚期肝纖維化或肝硬化的抗纖維化藥劑，其中所述受試者根據(jù)權(quán)利要求1至6...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：祖海爾·馬吉德，摩根·德霍爾諾伊斯，亞歷山大·卡洛恩，亞辛·哈吉，杰里米·馬尼亞嫩西，克里斯蒂安·羅森奎斯特，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：基恩菲特公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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