【技術實現步驟摘要】
本申請涉及醫藥中間體合成，具體涉及一種帕瑞昔布鈉中間體的合成方法。
技術介紹
1、帕瑞昔布鈉化學名為n-[[4-(5-甲基-3苯基-異噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺鈉鹽，是一種非甾體抗炎藥，可作為選擇性環氧化酶-2抑制劑，主要用于術后疼痛的短期治療。帕瑞昔布鈉的分子式為c19h19n2nao4s，分子量為394.42，結構式如下：
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3、目前，國內外文獻專利給出的帕瑞昔布鈉的合成路線主要有四種，各種路線的相同之處在于都是先合成伐地昔布，進而反應生成帕瑞昔布，然后成鹽制備終產物。(如cn102329277a；wo2005085218a1；wo2005123701a1；ep1550658a1；wo2003029230a1等)。
4、方法一：專利ep1550658a1以1-苯基-2-丙酮為原料，與芐腈n-氧化物反應得5-甲基-3,4-二苯基-4,5-噁唑啉-5-醇，后者在碳酸鈉-thf混合溶液中回流脫水得5-甲基-3,4二苯基異噁唑。然后依次與氯磺酸和氨水反應即可得伐地昔布。伐地昔布與丙酐在硫酸作用下反應生成帕瑞昔布，后者再經氫氧化鈉乙醇溶液中成鹽得終產物。該路線起始原料1-苯基-2-丙酮價格較貴，屬一類易制毒，且苯腈n-氧化物來源限制，不適合工業化生產制備。反應式如下所示：
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6、方法二：專利wo2005123701a1用二苯乙酮先經四氫吡咯保護得1-(1,2-二苯基乙烯基)四氫吡咯，后者在吡啶催化下與乙酰氯反應得3,4-二苯基4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮，
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8、方法三：專利wo2003029230a1以二苯乙酮在乙酸鈉催化下與鹽酸羥胺反應得1,2-二苯乙酮肟，后者在正丁基鋰或正己基鋰催化下與乙酸乙酯縮合成環得5-甲基-3,4-二苯基4,5-噁唑啉-5-醇，后在三氟乙酸作用下脫水得5-甲基-3,4-二苯基異噁唑，后依次與氯磺酸和氨水反應即可得伐地昔布。此法所用烷基鋰價格較貴，且由于其活性太強，需絕對無水無氧操作，危險程度高，工業化生產面臨困難。反應式如下所示：
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10、方法四：專利cn102329277a以1,2-二苯基乙酮為原料，經過磺化反應得到1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)乙酮。在堿存在的條件下，與乙酰氯縮合，制備1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰基乙酮。隨后與鹽酸羥胺環合，得到4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑)苯磺酸，再氯化、氨解反應制備伐地昔布，最后與丙酸酐反應合成帕瑞昔布。反應中所用乙酰氯易燃，其蒸氣與空氣可形成爆炸性混合物，遇明火、高熱能引起燃燒爆炸。在空氣中受熱分解釋出劇毒的光氣和氯化氫氣體。遇水、水蒸氣或乙醇劇烈反應甚至爆炸。且反應中使用大量有毒有刺激性且易燃的吡啶，可能殘留于終產物中。氯化亞砜亦具強腐蝕性、強刺激性，可致人體灼傷。溫度較高，條件較苛刻。反應式如下所示：
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12、目前，現有技術在制備帕瑞昔布鈉中間體噁唑啉時，存在反應效率偏低、廢棄物排放較多、反應條件苛刻等缺陷。因此，開發更綠色高效的帕瑞昔布鈉中間體合成方法具有重要意義
技術實現思路
1、針對現有技術存在的上述不足，本申請的目的在于提供一種帕瑞昔布鈉中間體的合成方法，以解決現有技術存在反應條件苛刻、反應效率偏低、廢棄物排放較多的問題。
2、為了解決上述技術問題，本申請采用如下技術方案：
3、一種帕瑞昔布鈉中間體的合成方法，合成路線如下：
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5、優選地，α-苯基苯乙酮和乙醛在堿性條件下通過adol反應得到化合物3，化合物3與鹽酸羥胺在堿性條件下生成化合物4，化合物4在電氧化條件下脫氫環化得到化合物5。
6、優選地，α-苯基苯乙酮和乙醛通過如下步驟得到化合物3：
7、α-苯基苯乙酮、乙醛和堿性物質加入有機溶劑中，室溫攪拌反應，通過薄層色譜確定反應物消耗完畢后，向體系中加入水，過濾后收集固體物質，對其進行洗滌烘干，得到化合物3；其中，α-苯基苯乙酮、乙醛和堿性物質的摩爾比為(1)：(2～10)：(0.1～2)；所述堿性物質為無機堿或者有機堿。
8、優選地，所述無機堿包括k2co3、na2co3、cs2co3、li2co3中的一種；所述有機堿包括三乙胺或n,n-二異丙基乙胺中的一種；所述有機溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙醇、甲醇、n-甲基吡咯烷酮中的一種。
9、優選地，化合物3通過如下步驟得到化合物4：
10、在溶劑甲醇中加入化合物3、羥胺鹽酸鹽和醋酸鉀，在65～75℃條件下攪拌，通過薄層色譜確定反應物消耗完畢后，減壓去除溶劑，分離得到化合物4；其中，化合物3、羥胺鹽酸鹽和醋酸鉀的摩爾比為1：(1～5)：(1～5)；
11、優選地，化合物4通過如下步驟得到化合物5：
12、將化合物4、n-苯基吩噻嗪和四丁基溴化銨加入到電解池中，隨后加入乙腈，插入石墨電極作為陽極，碳紙電極作為陰極，攪拌條件下，在60ma電流條件下進行恒流電解8小時，反應完畢后，減壓除去溶劑，分離得到化合物5；其中，在乙腈溶劑中，化合物4、n-苯基吩噻嗪和四丁基溴化銨的摩爾濃度比為1：(0.1～0.6)：(0.5～2)。
13、優選地，化合物3通過如下步驟得到化合物5：
14、在溶劑甲醇中加入化合物3、羥胺鹽酸鹽和醋酸鉀，在65～75℃條件下攪拌，通過薄層色譜確定反應物消耗完畢后，減壓去除溶劑；隨后向其中加入n-苯基吩噻嗪和四丁基溴化銨，再加入乙腈，插入石墨電極作為陽極，碳紙電極作為陰極，攪拌條件下，在60ma電流條件下進行恒流電解8小時，反應完畢后，減壓除去溶劑，分離得到化合物5；其中，化合物3、羥胺鹽酸鹽和醋酸鉀的摩爾比為1：(1～5)：(1～5)；在乙腈溶劑中，化合物4、n-苯基吩噻嗪和四丁基溴化銨的摩爾濃度比為1：(0.1～0.6)：(0.5～2)。
15、與現有技術相比，本申請具有如下有益效果：
16、1、本申請對合成路線進行了調整，先通過α-苯基苯乙酮與乙醛在堿性條件下進行的adol縮合反應，adol反應的核心在于堿催化下羰基化合物的親核加成，隨后發生分子內或分子間的脫水過程，最終形成碳碳雙鍵連接的β-羥基酮(化合物3)。這一過程避免了傳統adol縮合反應中常用的強堿條件，不僅減少了副產物的生成，提高了目標產物的選擇性和收率，還使得反應條件更加溫和，簡化了后處理流程，這為該反應向工業化的轉化提供了本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種帕瑞昔布鈉中間體的合成方法，其特征在于，合成路線如下：
2.根據權利要求1所述合成方法，其特征在于，α-苯基苯乙酮和乙醛在堿性條件下通過Adol反應得到化合物3，化合物3與鹽酸羥胺在堿性條件下生成化合物4，化合物4在電氧化條件下脫氫環化得到化合物5。
3.根據權利要求2所述合成方法，其特征在于，α-苯基苯乙酮和乙醛通過如下步驟得到化合物3：
4.根據權利要求3所述合成方法，其特征在于，所述無機堿包括K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、Li2CO3中的一種；所述有機堿包括三乙胺或N,N-二異丙基乙胺中的一種；所述有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙醇、甲醇、N-甲基吡咯烷酮中的一種。
5.根據權利要求2所述合成方法，其特征在于，化合物3通過如下步驟得到化合物4：
6.根據權利要求2所述合成方法，其特征在于，化合物4通過如下步驟得到化合物5：
7.根據權利要求2所述合成方法，其特征在于，化合物3通過如下步驟得到化合物5：
【技術特征摘要】
1.一種帕瑞昔布鈉中間體的合成方法，其特征在于，合成路線如下：
2.根據權利要求1所述合成方法，其特征在于，α-苯基苯乙酮和乙醛在堿性條件下通過adol反應得到化合物3，化合物3與鹽酸羥胺在堿性條件下生成化合物4，化合物4在電氧化條件下脫氫環化得到化合物5。
3.根據權利要求2所述合成方法，其特征在于，α-苯基苯乙酮和乙醛通過如下步驟得到化合物3：
4.根據權利要求3所述合成方法，其特征在于，所述無機堿包括k2co3、na2c...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張興，莊翔麟，馬小燕，王強，梁興勇，李貞雷，羅曉慶，李楠，
申請(專利權)人：四川輕化工大學，
類型：發明
國別省市：
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