【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種天然裂木脂素類成分衍生物dhpb及其應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、kras突變型肺癌是非小細(xì)胞肺癌（nsclc）中的常見類型，預(yù)后較差，主要由于kras突變導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)（cascetta?et?al.?cancers?2022,?14:5430）。盡管近年來sotorasib和adagrasib等靶向藥物在臨床試驗(yàn)中顯示了療效，但療效和耐受性方面仍存在局限，腫瘤復(fù)發(fā)和耐藥問題依然突出（awad?et?al.?n?engl?j?med,?84:2382-2393）。因此，開發(fā)新型高效的kras突變型肺癌治療藥物和尋找新的抗kras突變型肺癌靶標(biāo)尤為重要。
2、天然產(chǎn)物在治療kras突變型肺癌中的研究取得了一定進(jìn)展。如兒茶素和大豆異黃酮，顯示出抑制kras突變腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的潛力（niloy?et?al.?curr?med?chem.?28,?8098–8115）。特別是草胡椒屬植物中的裂木脂素類成分，具有較好的抗nsclc活性（wu?et?al.?jnat?prod.?2006,?69:?790–794）。天然產(chǎn)物作為抗癌藥物先導(dǎo)物具有毒性較小和靶標(biāo)新穎的優(yōu)勢(shì)，但其靶點(diǎn)和機(jī)制不明、生物利用度低、成藥性差的問題依然存在。因此，對(duì)天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾以提高其效能和成藥性，并明確其抗kras突變型肺癌的機(jī)制和靶點(diǎn)，是當(dāng)前面臨的挑戰(zhàn)。
3、mkrn2（makorin?ring?finger?protein?2）是一種通過泛素化標(biāo)記蛋白質(zhì)促進(jìn)其降解的蛋白。研究表明，mkrn
4、分子膠藥物是一類通過介導(dǎo)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的小分子化合物，能夠改變e3連接酶受體的蛋白招募，使目標(biāo)蛋白被泛素標(biāo)記并降解。其特點(diǎn)是無需在目標(biāo)蛋白上形成特異性結(jié)合袋，適用于傳統(tǒng)上難以處理的靶標(biāo)（lemaitre?et?al.expert?opin?drugdiscov. ?2024;19:433-449）。分子膠藥物較傳統(tǒng)的protac藥物具有分子量小、細(xì)胞通透性高、口服吸收好等優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用前景廣闊，尤其在癌癥治療方面?(roman?et?al.?science.2024;?386:eadl5361)。因此，開發(fā)新型的分子膠小分子抗癌藥具有非常光明的前景。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本專利技術(shù)的目的在于提供了一種天然裂木脂素類成分衍生物dhpb及其應(yīng)用。
2、為了解決現(xiàn)有技術(shù)問題，本專利技術(shù)采取了以下技術(shù)方案：
3、一種天然裂木脂素衍生物dhpb或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述天然裂木脂素衍生物dhpb的結(jié)構(gòu)式如下所示：
4、；所述鹽為鹽酸鹽或磷酸鹽。
5、作為改進(jìn)的是，所述天然裂木脂素衍生物dhpb的制備方法如下：
6、步驟1，合成苯基硒化物中間體
7、在惰性氣體氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，將三乙胺加入到?peperomin?b在二氯甲烷冰浴溶液中，反應(yīng)后加入三氟甲基磺酸三甲基硅酯，并在0℃下攪拌?30?分鐘后，在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，繼續(xù)向混合物中分2次加入苯硒氯的二氯甲烷溶液，每次反應(yīng)?30?分鐘，最后將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，得到粗油狀產(chǎn)物；通過快速柱色譜法純化，得到淡黃色油狀苯基硒化物中間體；
8、步驟2，氧化脫苯硒基
9、將中間體溶于四氫呋喃，再加入冰醋酸，于0℃下反應(yīng)10分鐘后加入30%?過氧化氫，繼續(xù)在0℃下反應(yīng)?40分鐘，向混合物中加入飽和氯化鈉溶液，并用乙酸乙酯萃取，最后用飽和碳酸氫鈉溶液清洗乙酸乙酯提取物，得到粗結(jié)晶產(chǎn)物，通過快速柱色譜（純化，得到黃色晶體?dhp；
10、步驟3，合成?dhpb
11、在攪拌的?dhp和三乙胺的甲醇溶液中，加入?2-(甲氨基)乙醇，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌?12?小時(shí)，反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，得到粗產(chǎn)品；向粗產(chǎn)品中加入水，并用二氯甲烷提取，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，濃縮后，通過柱層析純化，得到黃色化合物dhpb。
12、作為改進(jìn)的是，步驟1中三氟甲基磺酸三甲基硅酯與peperomin?b的摩爾比為1:10～1:20；第一次添加的苯硒氯與peperomin?b的摩爾比為1：1-5；第二次添加的苯硒氯與peperomin?b的摩爾比為1：1-2。
13、作為改進(jìn)的是，步驟2中冰醋酸與中間體的摩爾比為1:2～1:10；過氧化氫與中間體的摩爾比為1:2～1:10。
14、作為改進(jìn)的是，步驟3中2-(甲氨基)乙醇與?dhp的摩爾比為1:1～1:2。
15、一種藥物組合物，包含上述的天然裂木脂素衍生物dhpb或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16、作為改進(jìn)的是，所述藥物組合物的載體為賦形劑、填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、吸附載體或表面活性劑。
17、作為改進(jìn)的是，所述藥物組合物的劑型為注射劑、片劑、軟膠囊劑、丸劑或顆粒劑。
18、上述天然裂木脂素衍生物dhpb或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物組合物在制備治療kras突變型肺癌藥物上的應(yīng)用。
19、作為改進(jìn)的是，所述天然裂木脂素衍生物dhpb在體外對(duì)抗肺癌細(xì)胞的有效濃度為2.7-10?μm。
20、作為改進(jìn)的是，所述天然裂木脂素衍生物dhpb在kras突變肺癌模型動(dòng)物體內(nèi)的有效劑量為10?mg/kg。
21、作為改進(jìn)的是，所述藥物的靶標(biāo)為mkrn2。
22、作為改進(jìn)的是，所述藥物包括抑制肺癌細(xì)胞增殖的藥物、誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡的藥物、共價(jià)靶向mkrn2蛋白的藥物、促進(jìn)小核糖體蛋白rps7泛素化的藥物或?qū)е录?xì)胞中核糖體應(yīng)激的藥物。
23、有益效果：
24、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)一種天然裂木脂素類成分衍生物dhpb及其應(yīng)用，具有如下優(yōu)勢(shì)：
25、1.本專利技術(shù)dhpb是一種全新結(jié)構(gòu)的水溶性良好的藥用裂木脂素衍生物，其水溶性較原型增加了1000倍；是首次發(fā)現(xiàn)的泛素化酶mkrn2的共價(jià)抑制劑，通過增加mkrn2與小核糖體蛋白rps7的結(jié)合，促進(jìn)rps7的降解，顯著抑制kras突變型肺癌細(xì)胞中高表達(dá)的核糖體合成通路，作為一種新型的核糖體合成抑制劑，對(duì)正常細(xì)胞，尤其是肺上皮細(xì)胞無毒性。
26、2.本專利技術(shù)的dhpb在相應(yīng)劑量下能夠有效抑制kras突變肺癌細(xì)胞在肺部原位的增殖；誘導(dǎo)kras突變肺癌細(xì)胞的凋亡，在kras突變肺癌的治療方面具有良好的藥用前景。
本文檔來自技高網(wǎng)...【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種天然裂木脂素衍生物DhpB或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述天然裂木脂素衍生物DhpB的結(jié)構(gòu)式如下所示：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種天然裂木脂素衍生物DhpB或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述天然裂木脂素衍生物DhpB的制備方法，包括以下步驟：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種天然裂木脂素衍生物DhpB或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，步驟1中三氟甲基磺酸三甲基硅酯與Peperomin?B的摩爾比為1:10～1:20；第一次添加的苯硒氯與Peperomin?B的摩爾比為1：1-5；第二次添加的苯硒氯與Peperomin?B的摩爾比為1：1-2；步驟2中冰醋酸與中間體的摩爾比為1:2～1:10；過氧化氫與中間體的摩爾比為1:2～1:10；步驟3中2-(甲氨基)乙醇與?Dhp的摩爾比為1:1～1:2。
4.一種藥物組合物，其特征在于，包含權(quán)利要求1中所述的天然裂木脂素衍生物DhpB或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的載體為賦形劑、填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑
6.基于權(quán)利要求1所述的天然裂木脂素衍生物DhpB或其藥學(xué)上可接受的鹽或權(quán)利要求2所述的藥物組合物在制備治療KRAS突變型肺癌藥物上的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述天然裂木脂素衍生物DhpB在體外對(duì)抗肺癌細(xì)胞的有效濃度為2.7-10?μM。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述天然裂木脂素衍生物DhpB在KRAS突變肺癌模型動(dòng)物體內(nèi)的有效劑量為10?mg/kg。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物的靶標(biāo)為MKRN2。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物包括制備抑制肺癌細(xì)胞增殖的藥物、誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡的藥物、共價(jià)靶向MKRN2蛋白的藥物、促進(jìn)小核糖體蛋白R(shí)PS7泛素化的藥物或?qū)е录?xì)胞中核糖體應(yīng)激的藥物。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種天然裂木脂素衍生物dhpb或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述天然裂木脂素衍生物dhpb的結(jié)構(gòu)式如下所示：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種天然裂木脂素衍生物dhpb或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述天然裂木脂素衍生物dhpb的制備方法，包括以下步驟：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種天然裂木脂素衍生物dhpb或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，步驟1中三氟甲基磺酸三甲基硅酯與peperomin?b的摩爾比為1:10～1:20；第一次添加的苯硒氯與peperomin?b的摩爾比為1：1-5；第二次添加的苯硒氯與peperomin?b的摩爾比為1：1-2；步驟2中冰醋酸與中間體的摩爾比為1:2～1:10；過氧化氫與中間體的摩爾比為1:2～1:10；步驟3中2-(甲氨基)乙醇與?dhp的摩爾比為1:1～1:2。
4.一種藥物組合物，其特征在于，包含權(quán)利要求1中所述的天然裂木脂素衍生物dhpb或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王欣之，潘雨琦，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：南京中醫(yī)藥大學(xué)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
還沒有人留言評(píng)論。發(fā)表了對(duì)其他瀏覽者有用的留言會(huì)獲得科技券。