【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于生物醫(yī)藥，具體涉及一種美阿沙坦鉀光降解雜質(zhì)及其制備方法。
技術(shù)介紹
1、美阿沙坦鉀片是由日本武田藥品工業(yè)株式會社開發(fā)的血管緊張素ii受體拮抗劑(arbs)，是阿齊沙坦的酯類前藥，主要用于治療成人高血壓。2021年1月，美阿沙坦鉀片獲得nmpa批準(zhǔn)上市。其活性成分的結(jié)構(gòu)式如下式所示：
2、
3、雜質(zhì)作為原料藥和制劑的一項重要研究內(nèi)容，關(guān)系到藥品的質(zhì)量控制以及安全性。原料藥和制劑在存儲期間發(fā)生降解，是產(chǎn)生雜質(zhì)的主要途徑之一。研究儲存期間原料藥和制劑的降解，可通過在穩(wěn)定性試驗中，設(shè)置酸、堿、高溫、氧化、光照等因素的強力試驗，從而確定降解雜質(zhì)及其降解途徑。然而，不同物質(zhì)其降解條件不同，無法預(yù)測何種條件下能夠產(chǎn)生降解雜質(zhì)，并且，如何獲得高純度雜質(zhì)也沒有可參考的方法。
4、美阿沙坦鉀片作為前體藥物，在貯存期間主要降解為阿齊沙坦。當(dāng)前，專門針對美阿沙坦鉀原料藥和制劑的光降解研究比較少見，充分研究美阿沙坦鉀原料和制劑的光降解雜質(zhì)具有重要意義。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的在于提供一種美阿沙坦鉀光降解雜質(zhì)，該化合物結(jié)構(gòu)式如式ι所示。
2、
3、在光照條件下，美阿沙坦鉀與空氣中的水分發(fā)生水解為阿齊沙坦酯，在光照和空氣水分的繼續(xù)作用下，酯基基團發(fā)生分解，最終穩(wěn)定為式ⅰ化合物，反應(yīng)式如下所示。本專利技術(shù)還提供了式ι雜質(zhì)的制備方法，美阿沙坦鉀樣品經(jīng)光照破壞再經(jīng)有機溶劑富集、柱層析分離、重結(jié)晶純化步驟，即得式ι美阿沙坦鉀光降解雜質(zhì)
4、
5、值得注意的是，式ⅰ化合物在美阿沙坦鉀原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗有關(guān)物質(zhì)檢查中實際檢出，且為主要降解雜質(zhì)之一，具有研究的必要性。其中美阿沙坦鉀原料藥中光降解雜質(zhì)有關(guān)物質(zhì)為0.23％，美阿沙坦鉀制劑光破壞試驗中光降解雜質(zhì)有關(guān)物質(zhì)為0.25％。
6、本專利技術(shù)提供的式ι美阿沙坦鉀光降解雜質(zhì)的制備方法包括如下步驟：
7、(1)將美阿沙坦鉀粉末在與空氣接觸條件下進(jìn)行光照破壞；
8、(2)向步驟(1)所得光照破壞品中加入有機溶劑，攪拌、過濾，收集濾清液，濃縮后得光降解雜質(zhì)富集品；
9、(3)柱層析分離純化步驟(2)所得光降解雜質(zhì)富集品，收集含目標(biāo)產(chǎn)物的洗脫流出液；
10、(4)濃縮步驟(3)所得洗脫流出液，加入有機溶劑，升溫攪拌至溶解澄清，然后降溫析晶，過濾、干燥，即得式ι所示的美阿沙坦鉀光降解雜質(zhì)化合物。
11、優(yōu)選地，步驟(1)所述的美阿沙坦鉀粉末是指經(jīng)研磨后制得的美阿沙坦鉀粉末。
12、優(yōu)選地，步驟(1)所述的與空氣接觸條件下是指美阿沙坦鉀粉末與空氣接觸。
13、優(yōu)選地，步驟(1)所述的光照破壞是指將粉末均勻平鋪于培養(yǎng)皿，然后放置于紫外光照箱中進(jìn)行光照。
14、優(yōu)選地，步驟(1)光照強度為3000～6000lx，光照時長為16～60h；更為優(yōu)選地，所述光照時長為40～60h。
15、優(yōu)選地，步驟(2)所述的有機溶劑為四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷中的至少一種；更為優(yōu)選地，所述有機溶劑為四氫呋喃/丙酮中的至少一種。
16、優(yōu)選地，步驟(3)所述的柱層析填料為200～300目或300～400目硅膠。
17、優(yōu)選地，步驟(3)所述的柱層析洗脫液為二氯甲烷和無水甲醇，體積比為20：1～8：1；更為優(yōu)選地，體積比為20：1～15：1。
18、優(yōu)選地，步驟(4)所述的有機溶劑為二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮中的至少一種。
19、優(yōu)選地，步驟(4)升溫溫度為30～60℃，降溫析晶溫度為0～20℃。
20、在一個優(yōu)選的實施方案中，一種美阿沙坦鉀光降解雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟：
21、(1)將研磨后的美阿沙坦鉀原料藥均勻平鋪于培養(yǎng)皿，放置在紫外光照箱中，在與空氣接觸條件下進(jìn)行破壞，光照強度為3000～6000lx，光照時長為40～60h，得美阿沙坦鉀光照破壞品。
22、(2)向步驟(1)所得光照破壞品中加入丙酮，攪拌、過濾，收集濾清液，濃縮后得光降解雜質(zhì)富集品；
23、(3)使用200～300目硅膠作為填料，使用體積比20：1的二氯甲烷和無水甲醇作為洗脫液，柱層析分離純化步驟(2)所得光降解雜質(zhì)富集品，收集含目標(biāo)產(chǎn)物的洗脫流出液；
24、(4)濃縮步驟(3)所得洗脫流出液，加入有機溶劑，升溫至40～50℃攪拌至溶解澄清，然后降溫至10～15℃析晶，過濾、干燥，即得式ι美阿沙坦鉀光降解雜質(zhì)化合物。
25、本專利技術(shù)還提供了所述美阿沙坦鉀光降解雜質(zhì)作為美阿沙坦鉀原料藥和制劑的雜質(zhì)對照品的應(yīng)用。
26、本專利技術(shù)的另一方面在于提供美阿沙坦鉀光降解雜質(zhì)的檢測方法，采用高效液相色譜法，檢測方法如下：
27、1.色譜條件：
28、色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(xb-c18,4.6mm×150mm，3μm或效能相當(dāng)?shù)纳V柱)；
29、流動相a：0.05mol/l磷酸二氫鉀溶液(取磷酸二氫鉀6.8g，加水1000ml溶解，用磷酸調(diào)節(jié)ph值至3.0)-乙腈(95∶5)；
30、流動相b：0.05mol/l磷酸二氫鉀溶液(取磷酸二氫鉀6.8g，加水1000ml溶解，用磷酸調(diào)節(jié)ph值至3.0)-乙腈(30∶70)；
31、檢測波長：240nm；
32、流速：1.0ml/min；
33、進(jìn)樣體積：10μl；
34、進(jìn)樣盤溫度：5℃；
35、柱溫：25℃。
36、梯度程序：
37、 時間(分鐘) 流動相a(％) 流動相b(％) 0 70 30 3 70 30 43 35 65 48 35 65 58 10 90 75 10 90 本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.一種美阿沙坦鉀光降解雜質(zhì)，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如式Ι所示，
2.權(quán)利要求1所述的美阿沙坦鉀光降解雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的美阿沙坦鉀粉末是指經(jīng)研磨后制得的美阿沙坦鉀粉末，所述的與空氣接觸條件下是指培養(yǎng)皿中美阿沙坦鉀粉末與空氣接觸，所述的光照破壞是指將該粉末均勻平鋪于培養(yǎng)皿，然后放置于紫外光照箱中進(jìn)行光照。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)光照強度為3000～6000Lx，光照時長為16～60h。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的有機溶劑為四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷中的至少一種；
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的柱層析填料為200～300目或300～400目硅膠。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的柱層析洗脫液為二氯甲烷和無水甲醇，體積比為20：1～8：1。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美阿沙坦鉀光降解雜質(zhì)作為美阿沙坦鉀原料藥和制劑的雜質(zhì)對照品的應(yīng)用。
10.美阿沙坦鉀光降解雜質(zhì)的檢測方法，其特征在于，采用高效液相色譜法：
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種美阿沙坦鉀光降解雜質(zhì)，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如式ι所示，
2.權(quán)利要求1所述的美阿沙坦鉀光降解雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的美阿沙坦鉀粉末是指經(jīng)研磨后制得的美阿沙坦鉀粉末，所述的與空氣接觸條件下是指培養(yǎng)皿中美阿沙坦鉀粉末與空氣接觸，所述的光照破壞是指將該粉末均勻平鋪于培養(yǎng)皿，然后放置于紫外光照箱中進(jìn)行光照。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)光照強度為3000～6000lx，光照時長為16～60h。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的有機溶...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：許鑫，呂佳，盧玉涵，馬志鵬，齊書耀，趙實震，
申請(專利權(quán))人：山東創(chuàng)新藥物研發(fā)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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