【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物綴合物、藥物組合物，具體為一種抗細菌氨曲南主環-聚集誘導發光分子-鐵載體綴合物及其制備方法。
技術介紹
1、為實現上述目的，本專利技術提供以下技術方案：健康一直是人類長期關注的話題，近年來，隨著致病菌耐藥性的增加，人類與細菌感染之間的斗爭也愈演愈烈。抗生素作為一類具有殺菌活性的天然產物，有效抑制了細菌感染；20世紀40-50年代是新型抗生素發現的高峰期，在此期間，β-內酰胺類(1941年)、氨基糖苷類(1944年)、氯霉素類(1949年)、四環素類(1950年)、大環內酯類(1952年)、鏈霉素(1952年)、糖肽類(1956年)相繼發現，隨著細菌耐藥性的提升，20世紀60-90年代，一批基于天然抗生素進行結構改造的半合成抗生素(氨芐西林、頭孢噻吩、亞胺培南、氨曲南等)的出現有效扭轉了局面，使得人類面對致病菌的威脅更加游刃有余。但抗生素的濫用也引起了細菌耐藥性的瘋狂提升。而目前新型抗生素的發現趨于停滯，而細菌耐藥性在持續增長，特別是以耐甲氧西林金黃色葡萄球菌為代表的“超級細菌”正在使得人類面臨無藥可用的窘境。因此，開發新型抗菌藥物迫在眉睫。
2、基于經典抗生素結構的改造是一種開發新型抗生素的有效途徑，相比于全新結構類型的抗生素開發，其藥物作用機制與作用靶點更加明確，容易取得較好的抗菌效果。β-內酰胺類抗生素是一類歷史悠久的抗生素，自1928年弗萊明發現青霉素，此后陸續出現了頭孢菌素類、碳青霉烯類、單酰胺菌素類的β-內酰胺類抗生素。β-內酰胺類抗生素的作用機制是通過與青霉素結合蛋白(pbps)特異性結
3、單環β-內酰胺是一類重要的β-內酰胺抗生素，其單環結構可以有效抵抗金屬β-內酰胺酶的水解，對“超級細菌”的殺傷具有重大意義。單環β-內酰胺類抗生素最早來源于天然產物諾卡霉素(nocardicin)的發現，諾卡霉素核心結構是單環β-內酰胺，其對酸、堿以及β-內酰胺酶均具有良好的穩定性，但抗菌活性弱。基于其母核結構改造，第一個人工合成單環β-內酰胺抗生素氨曲南被開發應用于厭氧革蘭氏陰性菌感染的治療。因此，單環β-內酰胺類抗生素具有重大的結構改造價值，通過對其結構的合理修飾，可以有效提升其在抗擊超級細菌感染中的應用。聚集誘導發光分子是一類重要的熒光分子，在生物成像中具有光化學性能穩定、背景熒光小、具有較高的斯托克斯位移等優良光學性能，同時其具有良好的活性氧生成效率，具有良好的光動力殺菌性能。
4、傳統抗生素在抗擊細菌感染中發揮了重要的作用，但由于細菌耐藥性的出現，導致許多傳統抗生素無法在抗擊“超級細菌”中發揮作用。光動力抗菌療法具有較好的細菌清除效果，然而其靶向性差，難以針對性的識別致病菌，可能存在脫靶效應。傳統的抗生素-光敏劑綴合物難以靶向革蘭氏陰性菌，因為革蘭氏陰性菌具有更加復雜的膜結構，其中外膜上存在的脂多糖能夠有效阻止外來分子進入細胞；因此，革蘭氏陰性菌對抗生素具有更高的耐受能力，革蘭氏陰性菌引起的感染在臨床上也更加難以治療。
技術實現思路
1、(一)解決的技術問題
2、針對現有技術的不足，本專利技術提供了一種抗細菌氨曲南主環-聚集誘導發光分子-鐵載體綴合物及其制備方法，具有較好的抗菌效果。
3、(二)技術方案
4、為實現上述目的，本專利技術提供以下技術方案：一種抗細菌氨曲南主環-聚集誘導發光分子-鐵載體綴合物，所述抗細菌氨曲南主環-聚集誘導發光分子-鐵載體綴合物的制備方法為：通過酰胺鍵將aie熒光主體與氨曲南主環相連，構建了單環β-內酰胺-熒光分子綴合物tpat-a，用于革蘭氏細菌的熒光成像以及光動力殺傷。tpat-a一端為三苯胺疏水結構，另一端為氨曲南主環的磺酸基親水結構，分子具有類似表面活性劑的親水-疏水結構，可以插入細胞膜結構中，提高探針分子與細菌的結合。分子內的β-內酰胺結構能夠與介導細胞壁肽聚糖交聯的青霉素結合蛋白發生共價結合，有效抑制轉肽作用。而在光照條件下，熒光分子吸收光子產生活性氧物種對細菌造成光動力殺傷。通過β-內酰胺的結構抗菌與熒光分子的光動力抗菌產生協同抗菌效果，可以有效實現高靶向性、高時空選擇性的細菌殺傷。
5、優選的，所述tpat-a的制備方法為：
6、(1)在氬氣保護下，將4-(二苯基胺)苯硼酸(303mg,1.05mmol)、4,7-二溴-2,1,3-苯并噻二唑(294mg,1.00mmol)、碳酸鉀(553mg,4.00mmol)和pd(pph3)4(58mg,5％)加入到干燥的圓底燒瓶中，隨后加入45ml四氫呋喃和15ml水作為混合溶劑。反應體系在80℃下攪拌8小時。冷卻至室溫后，真空蒸發除去四氫呋喃后，加入乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水(3×10ml)洗滌，無水na2so4干燥。硅膠柱層析法(rf～0.5正己烷/乙酸乙酯＝20:1)純化得到橙色固體化合物s1(390mg，yield:85％)；
7、(2)在氬氣保護下，將s1(114.6mg,0.25mmol)、4-(2-羧乙基)苯基硼酸(48.5mg,0.25mmol)、碳酸鉀(138.2mg,1.00mmol)和pd(pph3)4(14.4mg,5％)加入到干燥的圓底燒瓶中，隨后加入11ml?1,4-二氧六環和4ml水作為混合溶劑。反應體系在90℃下攪拌12小時。冷卻至室溫后，真空蒸發除去1,4-二氧六環后，加入二氯甲烷萃取，水相用1n?hcl調節ph≈3。分液后有機相用飽和食鹽水(3×10ml)洗滌，無水na2so4干燥。硅膠柱層析法(rf～0.5二氯甲烷/甲醇＝20:1)純化得到橙色固體化合物s2(110mg，yield:83％)；
8、(3)在氬氣氣氛下，將tpat(52.8mg，0.10mmol)、氨曲南主環(19.8mg，0.11mmol)、pybop(138.2mg，1.00mmol)溶解在n、n-二甲基甲酰胺(dmf，12ml)中。然后用針頭加入n，n-二異丙基乙胺(dipea，38μl，0.22mmol)。冷卻至0℃持續30min，用薄層色譜法監測。反應結束時，將反應混合物返回室溫，在真空中仔細濃縮以去除n，n-二甲基甲酰胺。該混合物用10ml二氯甲烷溶解。有機層用飽和氯化銨溶液(3×5ml)和飽和氯化鈉溶液(3×5ml)洗滌，在無水硫酸鎂上干燥。用20：1dcm：meoh(rf＝0.25)通過硅膠柱層析進一步純化，得到產物tpat-a為橙色固體(55.0mg，產率80％)。
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1.一種抗細菌氨曲南主環-聚集誘導發光分子-鐵載體綴合物及其制備方法，其特征在于，所述抗細菌氨曲南主環-聚集誘導發光分子-鐵載體綴合物的制備方法為：通過酰胺鍵將AIE熒光主體與氨曲南主環相連，構建了單環β-內酰胺-熒光分子綴合物TPAT-A，用于革蘭氏細菌的熒光成像以及光動力殺傷。TPAT-A一端為三苯胺疏水結構，另一端為氨曲南主環的磺酸基親水結構，分子具有類似表面活性劑的親水-疏水結構，可以插入細胞膜結構中，提高探針分子與細菌的結合。分子內的β-內酰胺結構能夠與介導細胞壁肽聚糖交聯的青霉素結合蛋白發生共價結合，有效抑制轉肽作用。而在光照條件下，熒光分子吸收光子產生活性氧物種對細菌造成光動力殺傷。通過β-內酰胺的結構抗菌與熒光分子的光動力抗菌產生協同抗菌效果，可以有效實現高靶向性、高時空選擇性的細菌殺傷。
【技術特征摘要】
1.一種抗細菌氨曲南主環-聚集誘導發光分子-鐵載體綴合物及其制備方法，其特征在于，所述抗細菌氨曲南主環-聚集誘導發光分子-鐵載體綴合物的制備方法為：通過酰胺鍵將aie熒光主體與氨曲南主環相連，構建了單環β-內酰胺-熒光分子綴合物tpat-a，用于革蘭氏細菌的熒光成像以及光動力殺傷。tpat-a一端為三苯胺疏水結構，另一端為氨曲南主環的磺酸基親水結構，分子具...
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