【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺類化合物及其制備方法和用于治療與代謝型谷氨酸受體第五亞型(mglur5)相關(guān)疾病的用途。
技術(shù)介紹
1、谷氨酸(glu)是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能起著重要作用。在正常生理狀態(tài)下，谷氨酸通過谷氨酸受體參與了興奮性的傳導(dǎo)并調(diào)節(jié)機體的各項生理功能；在病理狀態(tài)下，谷氨酸在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的大量釋放和堆積又是多種神經(jīng)細胞損傷及阿爾茲海默癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥、帕金森病和亨廷頓舞蹈癥等神經(jīng)變性疾病中樞神經(jīng)元死亡的病理基礎(chǔ)。有研究報道，中樞及外周血中谷氨酸含量升高與抑郁癥密切相關(guān)。慢性應(yīng)激刺激后細胞內(nèi)的谷氨酸大量釋放，并選擇性作用于海馬神經(jīng)元，細胞外堆積的興奮性氨基酸遞質(zhì)持續(xù)而強烈地作用于細胞膜受體，使細胞膜的通透性增高，引起細胞外ca2+的大量內(nèi)流，造成細胞內(nèi)ca2+濃度超載，產(chǎn)生神經(jīng)元損傷，并最終引起一系列以神經(jīng)細胞死亡為終結(jié)的神經(jīng)系統(tǒng)類疾病。一項動物實驗研究表明，谷氨酸受體拮抗劑cgp-37849可以減少大鼠強迫游泳過程中的不動時間，產(chǎn)生抗抑郁效果。
2、谷氨酸受體(glur)根據(jù)其配體、下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制以及分子的同源性不同，主要分為離子型谷氨酸受體(iglurs)和代謝型谷氨酸受體(mglurs)。離子型谷氨酸受體拮抗劑通過直接阻斷谷氨酸的突觸后效應(yīng)，在動物模型中取得了一定的治療效果，但是其同時也阻斷了正常的興奮性傳遞，產(chǎn)生嚴重的副作用，如突觸功能減退、眩暈、疲勞等，因此限制了這類化合
3、針對mglur5靶點藥物的設(shè)計，早期的研究主要集中在設(shè)計內(nèi)源性配體小分子競爭性拮抗劑，但是由于mglurs結(jié)合位點的高度保守性，因此很難獲得對受體亞型有很好選擇性的化合物。另外，很多內(nèi)源性的配體往往是谷氨酸衍生物，缺乏合適的藥代動力學(xué)性質(zhì)和cns的滲透性，使得這些化合物很難用于臨床研究。近年來，mglur5的負變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(negative?allosteric?modulators)引起人們的廣泛關(guān)注。化合物不是結(jié)合到內(nèi)源性配體位點，而是作用于gpcr跨膜區(qū)域的變構(gòu)位點，因此不直接拮抗受體功能，而是間接地增強或減弱谷氨酸誘導(dǎo)的活性，進而克服了mglurs內(nèi)源性位點競爭性拮抗劑選擇性和滲透性差的缺陷。因此，mglur5的負性變構(gòu)調(diào)節(jié)位點被認為是一個非常理想的藥物靶標，在此基礎(chǔ)上設(shè)計新穎的mglur5負性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和精神系統(tǒng)類相關(guān)疾病的治療，具有非常重要的意義和很好的應(yīng)用前景。
4、綜上所述，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)新型的mglur5負性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的是提供一種4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺類化合物及其制備方法和用途。本專利技術(shù)4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺類化合物制備方法簡單，且對代謝型谷氨酸受體第五亞型(mglur5)具有靶向活性，具有潛在治療該靶點相關(guān)疾病的功效。
2、為達此目的，本專利技術(shù)采用以下技術(shù)方案：
3、一方面，本專利技術(shù)提供了一種4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下式i所示：
4、
5、其中，選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的5～6元雜芳基；r選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的六元雜芳基。
6、其中取代基為1、2、3或4個選自如下的取代基：鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基、c3-c8環(huán)烷基、c3-c8鹵代環(huán)烷基、氰基、硝基。所述雜芳基獨立地含有1～4個選自氮、氧或硫中的雜原子。所述鹵素為f、cl、br或i。所述5～6元雜芳基為吡唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基中的任意一種。
7、本專利技術(shù)中，作為優(yōu)選技術(shù)方案，在式i中，選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡啶基；r選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基。其中取代基為1、2、3或4個選自如下的取代基：鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基、c3-c8環(huán)烷基、c3-c8鹵代環(huán)烷基、氰基、硝基；所述鹵素為f、cl、br或i。
8、本專利技術(shù)中，作為另一優(yōu)選技術(shù)方案，在式i中，選自苯基、2-甲基噻唑-4-基、或吡啶-2-基；r選自取代或未取代的苯基、吡啶-3-基；其中取代基為1、2、3或4個選自下組的取代基：鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；所述鹵素為f、cl、br或i。
9、作為本專利技術(shù)進一步優(yōu)選的技術(shù)方案，所述4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺類化合物為具有通式i的如下表1所示化合物中的任意一種。
10、表1
11、
12、
13、
14、
15、表1中代表苯基、代表4-氟苯基、代表4-氯苯基、代表4-溴苯基、代表4-碘苯基、代表4-甲基苯基、代表4-甲氧基苯基、代表4-環(huán)丙基苯基、代表4-氰基苯基、代表4-硝基苯基、代表吡啶-2-基、代表吡啶-3-基、代表2-甲基噻唑-4-基、代表2-甲基噁唑-4-基、代表2-甲基-1h-咪唑-4-基。
16、本專利技術(shù)中作為特別優(yōu)選的技術(shù)方案，所述4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺類化合物選自如下表2化合物中的任意一種或至少兩種的組合：
17、表2
18、
19、
20、
21、本專利技術(shù)所述烷基是指直鏈或支鏈形式，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、特丁基、正戊基、異戊基、正己基等基團。鹵代烷基是指烷基被一個或多個鹵原子取代的基團。烷氧基是指烷基末端連有氧原子的基團，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、特丁氧基等。鹵代烷氧基本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.一種4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺類化合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)通式如下式I所示：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺類化合物，其特征在于：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺類化合物，其特征在于所述4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺類化合物選自以下化合物中的任意一種：
4.權(quán)利要求1所述4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺類化合物的制備方法，其特征在于合成路線如下所示：
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于包括如下步驟：
6.權(quán)利要求1所述4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺類化合物、或其互變異構(gòu)體、對映體、非對映體或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備mGluR5負性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1所述4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺類化合物、或其互變異構(gòu)體、對映體、非對映體或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備與代謝型谷氨酸受體第五亞型mGluR5相關(guān)疾病治療藥物中的應(yīng)用。
<...【技術(shù)特征摘要】
1.一種4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺類化合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)通式如下式i所示：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺類化合物，其特征在于：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺類化合物，其特征在于所述4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺類化合物選自以下化合物中的任意一種：
4.權(quán)利要求1所述4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺類化合物的制備方法，其特征在于合成路線如下所示：...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：杜永磊，李旭，葛金龍，郭立平，
申請(專利權(quán))人：蚌埠學(xué)院，
類型：發(fā)明
國別省市：
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