【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于羥基咔唑生產分離純化，具體涉及一種羥基咔唑的連續流生產工藝。
技術介紹
1、羥基咔唑因其特殊的剛性稠環結構而備受關注，具有廣泛的應用前景。這種化合物易于進行結構化學修飾，不僅可以方便地引入各種功能基團到咔唑環上，而且羥基本身也可進行基團轉換或連接其他功能基團，從而形成較大的分子共軛體系。通過這種修飾得到的咔唑衍生物可應用于制備有機電致發光材料和空穴傳輸材料。此外，羥基咔唑還是一種具有生物活性的生物堿，可以有效抑制病原微生物的生長。因此，它可作為抗真菌、抗腫瘤等的活性基團應用于藥物合成。目前，羥基咔唑及其衍生物在有機光電材料、生物成像、染料、傳感檢測、農藥、醫藥等領域被廣泛應用。例如，4-羥基咔唑作為降壓藥卡維地洛的關鍵中間體，在藥物合成過程中具有重要地位。
2、目前，羥基咔唑的合成方法主要為熱化學合成方法，即高溫高壓的間歇或者半間歇條件下，通過多步反應制備。專利wo2007077111a1報道了一種在鈀等貴金屬催化下經過多步反應制備羥基咔唑的方法，然而上述熱化學合成方法存在反應條件苛刻、催化試劑成本較高、反應操作難度大，導致生產成本居高不下，原料稀缺且成本高昂，同時副產物生成多、收率低等一系列問題；并且，后續產物分離過程也很難放大，從而導致生產成本大幅提高，嚴重制約了其工業化發展。
3、光化學反應的方法由于更加綠色環保，目前也作為生產羥基咔唑的一種新的途徑，然而現有的方法都是間歇反應，導致光子傳遞效率低，光源能耗高，從而導致反應收率低，反應時間長，副反應嚴重。并且現有技術中采用光化學反應的方
4、因此，仍然需要一種新的一種羥基咔唑的生產工藝，同時適用于對1-羥基咔唑、2-羥基咔唑、3-羥基咔唑以及4-羥基咔唑的制備和分離。
技術實現思路
1、本專利技術針對羥基咔唑現有制備方法存在的不足，開發了一種羥基咔唑的連續流生產工藝，該生產工藝反應條件溫和、原料易得、分離提純過程簡單、反應收率高、選擇性高、生產成本低，可以實現對1-羥基咔唑、2-羥基咔唑、3-羥基咔唑以及4-羥基咔唑的制備和有效分離。
2、為實現上述目的，本專利技術的技術方案如下：
3、第一方面，本專利技術提供一種羥基咔唑的連續流生產工藝，包括如下步驟：
4、（1）將原料鄰鹵代苯胺、苯二酚和有機溶劑以及酸催化劑混合后，連續泵入至第一級反應器中進行反應；
5、（2）將所述第一級反應器出口的反應液依次經包括萃取、減壓蒸餾、重結晶、干燥處理后，得到反應產物光反應中間體；
6、（3）將步驟（2）制得的所述光反應中間體與光反應催化劑和第二溶劑混合的溶液連續泵入至第二級光反應器中，在uv-led光源照射下進行光化學反應；
7、（4）將所述第二級光反應器出口的反應液依次經包括中和、減壓蒸餾、重結晶得到羥基咔唑產品；
8、其中，所述鄰鹵代苯胺選自2-氯苯胺、2-溴苯胺、2-氟苯胺和2-碘苯胺中的至少一種，所述苯二酚選自鄰苯二酚、間苯二酚和對苯二酚中的至少一種，所述酸催化劑選自非氧化性酸中的至少一種；所述第一級反應器和第二級光反應器均為微通道反應器，所述微通道反應器的通道尺寸為0.15mm-3.0mm，所述uv-led光源的最大發射波長范圍為270-320nm。
9、在本領域中，光源的最大發射波長即為中心發射波長。
10、本專利技術進一步設置為，步驟（1）反應的產物光反應中間體包括2-羥基-2′-鹵代基-二苯胺、3-羥基-2′-鹵代基-二苯胺和4-羥基-2′-鹵代基-二苯胺中的至少一種；最終制得的羥基咔唑產品包括1-羥基咔唑、2-羥基咔唑、3-羥基咔唑或4-羥基咔唑中的至少一種。
11、本專利技術進一步設置為，步驟（1）中，所述有機溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、二氧六環、環己烷、二甲基亞砜中的一種或多種。
12、本專利技術進一步設置為，步驟（1）中，所述酸催化劑選自稀硫酸、磷酸、乙酸、苯磺酸或對甲苯磺酸中的至少一種。
13、本專利技術進一步設置為，步驟（1）中，原料苯二酚與鄰鹵代苯胺的摩爾比為1：（0.5-2.0），進一步優選為1：（0.6-1.4）；所述酸催化劑和原料苯二酚的摩爾比為0.05-0.5；進一步優選為0.05-0.2。
14、步驟（1）中，連續輸送的原料為兩股進料，一股進料為苯二酚、酸催化劑和有機溶劑混合后的溶液，混合溶液中，苯二酚的濃度為25-40wt%，酸催化劑的濃度為3-10wt%；另一股進料為鄰鹵代苯胺和有機溶劑的混合溶液，鄰鹵代苯胺的濃度為35-50wt%；兩股進料的流速為0.5-1.5?ml/min，兩股進料混合后，泵入至輸送第一級反應器中進行反應。
15、本專利技術進一步設置為，步驟（1）中，所述第一級反應器選用t型、蝶形或枝型的微通道反應器，所述第一級反應器的通道尺寸為0.5~2.0mm。
16、本專利技術進一步設置為，第一級反應的反應溫度為90-200℃，反應時間為30-90分鐘；優選地，所述第一級反應的反應溫度為120-180℃，反應時間為40-70分鐘。
17、本專利技術進一步設置為，步驟（2）中，用于萃取的萃取劑選自水、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酸乙酯、三乙胺和氨水中的一種或者多種；萃取的溫度為0-60?℃，優選為0-25℃。
18、本專利技術進一步設置為，將減壓蒸餾后含有光反應中間體的余液進行重結晶，用于重結晶的溶劑選自水、甲醇、乙醇、乙腈或丙酮中的至少一種，用于調節ph的酸溶液選自甲酸、乙酸、丙酸、鹽酸、磷酸或硫酸中的至少一種，用于調節ph的堿溶液選自甲醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、三乙胺、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鈉或碳酸鈉中的至少一種；
19、所述重結晶的溫度實行分段控制：以10-20?℃/min的速率從20-25?℃升溫至40-50?℃，恒定溫度5-20分鐘，調節至ph=7.5-11；然后以10-20?℃/min的速率繼續升溫至80-90?℃，恒定溫度10-20分鐘，調節至ph=3-6.5；最后以5-15?℃/min的速率降溫至20-25?℃，恒定溫度10-20分鐘，恒溫抽濾。
20、本專利技術進一步設置為，經萃取處理后分離出萃取液和含有光反應中間體的萃余液，其中，萃余液經減壓蒸餾后分離出有機溶劑，剩下的含有光反應中間體的余液冷卻后，進行重結晶，分離出的有機溶劑返回至原料進料端循環使用；分離出的萃取液部分經減壓蒸餾分離出萃取劑和酸催化劑，循環使用。
21、本專利技術進一步設置為，步驟（2）中，所述干燥的溫度為50-120?℃，優選為60-70℃。
22、本專利技術進一步設置為，步驟（3）中，所述光本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種羥基咔唑的連續流生產工藝，其特征在于，包括如下步驟：
2.根據權利要求1所述的一種羥基咔唑的連續流生產工藝，其特征在于，步驟（1）中，所述有機溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、二氧六環、環己烷、二甲基亞砜中的一種或多種；所述酸催化劑選自稀硫酸、磷酸、乙酸、苯磺酸或對甲苯磺酸中的至少一種；原料苯二酚與鄰鹵代苯胺的摩爾比為1：（0.5-2.0）；所述酸催化劑和原料苯二酚的摩爾比為0.05-0.5。
3.根據權利要求1所述的一種羥基咔唑的連續流生產工藝，其特征在于，步驟（1）中，連續輸送的原料為兩股進料，一股進料為苯二酚、酸催化劑和有機溶劑混合后的溶液，混合溶液中，苯二酚的濃度為25-40wt%，酸催化劑的濃度為3-10wt%；另一股進料為鄰鹵代苯胺和有機溶劑的混合溶液，鄰鹵代苯胺的濃度為35-50wt%；兩股進料的流速為0.5-1.5mL/min，兩股進料混合后，泵入至輸送第一級反應器中進行反應。
4.根據權利要求1所述的一種羥基咔唑的連續流生產工藝，其特征在于，步驟（1）中，所述第一級反應器選用T型、蝶形或枝型的微通道反應器；
5.根據權利要求1所述的一種羥基咔唑的連續流生產工藝，其特征在于，所述光反應中間體包括2-羥基-2′-鹵代基-二苯胺、3-羥基-2′-鹵代基-二苯胺和4-羥基-2′-鹵代基-二苯胺中的至少一種；最終制得的羥基咔唑產品包括1-羥基咔唑、2-羥基咔唑、3-羥基咔唑或4-羥基咔唑中的至少一種。
6.?根據權利要求1所述的一種羥基咔唑的連續流生產工藝，其特征在于，步驟（2）中，用于萃取的萃取劑選自水、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酸乙酯、三乙胺和氨水中的一種或者多種，萃取溫度為0-60?℃，優選為0-25?℃；
7.根據權利要求1所述的一種羥基咔唑的連續流生產工藝，其特征在于，步驟（3）中，所述光反應催化劑選自甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、苯胺、二異丙胺、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種或者多種；
8.?根據權利要求1所述的一種羥基咔唑的連續流生產工藝，其特征在于，步驟（3）中，所述第二級光反應器選用T型、蝶形或枝型的微通道反應器；所述UV-LED光源為若干小型LED燈集成板式光源，LED燈發射波長峰寬為10-30nm，輻射功率為1-200?mW/cm2；光化學反應條件為：室溫，反應停留時間為150-600秒。
9.?根據權利要求1所述的一種羥基咔唑的連續流生產工藝，其特征在于，步驟（3）中，連續輸送的原料為兩股進料，一股進料為含有光反應中間體的溶液，光反應中間體的濃度為3~10wt%；另一股為含有光反應催化劑的溶液，光反應催化劑的濃度為1.0~6.0wt%；兩股進料的流速相同，為1.0~2.0?mL/min，兩股進料混合后，進入第二級光反應器中進行反應。
10.根據權利要求1所述的一種羥基咔唑的連續流生產工藝，其特征在于，步驟（4）中，采用酸溶液將出口的反應液中和至pH=6.5-7.5后，進行減壓蒸餾，將分離出溶劑后剩下的高溫釜液進行重結晶；
...【技術特征摘要】
1.一種羥基咔唑的連續流生產工藝，其特征在于，包括如下步驟：
2.根據權利要求1所述的一種羥基咔唑的連續流生產工藝，其特征在于，步驟（1）中，所述有機溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、二氧六環、環己烷、二甲基亞砜中的一種或多種；所述酸催化劑選自稀硫酸、磷酸、乙酸、苯磺酸或對甲苯磺酸中的至少一種；原料苯二酚與鄰鹵代苯胺的摩爾比為1：（0.5-2.0）；所述酸催化劑和原料苯二酚的摩爾比為0.05-0.5。
3.根據權利要求1所述的一種羥基咔唑的連續流生產工藝，其特征在于，步驟（1）中，連續輸送的原料為兩股進料，一股進料為苯二酚、酸催化劑和有機溶劑混合后的溶液，混合溶液中，苯二酚的濃度為25-40wt%，酸催化劑的濃度為3-10wt%；另一股進料為鄰鹵代苯胺和有機溶劑的混合溶液，鄰鹵代苯胺的濃度為35-50wt%；兩股進料的流速為0.5-1.5ml/min，兩股進料混合后，泵入至輸送第一級反應器中進行反應。
4.根據權利要求1所述的一種羥基咔唑的連續流生產工藝，其特征在于，步驟（1）中，所述第一級反應器選用t型、蝶形或枝型的微通道反應器；第一級反應的反應溫度為120-180℃，反應時間為40-70分鐘。
5.根據權利要求1所述的一種羥基咔唑的連續流生產工藝，其特征在于，所述光反應中間體包括2-羥基-2′-鹵代基-二苯胺、3-羥基-2′-鹵代基-二苯胺和4-羥基-2′-鹵代基-二苯胺中的至少一種；最終制得的羥基咔唑產品包括1-羥基咔唑、2-羥基咔唑、3-羥基咔唑或4-羥基...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張晶，李志祥，孫維驍，曹約強，葛小虎，陳文堯，段學志，錢剛，周興貴，
申請(專利權)人：華東理工大學，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。