【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥純化，具體涉及一種頭孢拉定的純化方法。
技術(shù)介紹
1、頭孢拉定是第一代口服頭孢抗生素。近年來(lái)，頭孢拉定由于其抗菌譜廣、抗原性弱、療效好、毒性作用低、口服吸收良好和使用安全等特點(diǎn)，市場(chǎng)銷量一直穩(wěn)居頭孢類抗菌素的前十名。目前，市場(chǎng)上的頭孢拉定產(chǎn)品一般都是頭孢拉定單水合物，它是白色或類白色結(jié)晶粉末，微溶于水，不溶于氯仿和乙醚，遇酸穩(wěn)定，在堿性環(huán)境中容易降解。頭孢拉定單水合物的分子式為c16h17n3o5s·h2o，分子量381.41。頭孢拉定的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式i所示：
2、。
3、關(guān)于頭孢拉定制備的介紹主要以合成為主，專利與文獻(xiàn)中介紹的方法主要如下：
4、龔俊波等在《頭孢拉定反應(yīng)結(jié)晶過(guò)程的研究》及《頭孢拉定單水合物反應(yīng)結(jié)晶工藝優(yōu)化》論文中介紹了頭孢拉定dmf溶劑化物結(jié)晶制備頭孢拉定，體系涉及二類溶劑dmf使用，不利于環(huán)保，增加了產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。
5、目前，頭孢拉定的純化主要借助萃取分相與等電點(diǎn)結(jié)晶等手段。然而，采用此類方法得到的頭孢拉定產(chǎn)品，存在若干不盡人意之處。如產(chǎn)品的雜質(zhì)含量較多，結(jié)晶收率偏低，導(dǎo)致生產(chǎn)過(guò)程中原料浪費(fèi)較多，經(jīng)濟(jì)效益受損；產(chǎn)品的粒度分布寬泛，既影響了產(chǎn)品的均一性和穩(wěn)定性，也為后續(xù)加工及應(yīng)用帶來(lái)困難。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本專利技術(shù)的目的是提供一種頭孢拉定的純化方法，以提高頭孢拉定產(chǎn)品的純度、穩(wěn)定性以及收率等，降低生產(chǎn)成本，提高生產(chǎn)效率。
2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)采用以下技
3、一種頭孢拉定的純化方法，包括以下步驟：
4、（1）將待純化的頭孢拉定混懸于純化水和石油醚混合液中，控溫5~10℃，攪拌條件下滴加酸性試劑調(diào)節(jié)體系ph=1.0～1.2，攪拌至溶清，靜置分相，保留水相，過(guò)濾膜得到濾液；
5、（2）向步驟（1）所得濾液中加入分散劑得料液，通過(guò)同時(shí)梯度控制各級(jí)結(jié)晶生產(chǎn)罐的溫度和ph的方式使料液依次在4級(jí)相連的結(jié)晶生產(chǎn)罐中進(jìn)行結(jié)晶和養(yǎng)晶；
6、（3）養(yǎng)晶結(jié)束后，經(jīng)過(guò)濾、洗滌、真空干燥，出料，制得頭孢拉定白色固體。
7、進(jìn)一步的，步驟（1）所述待純化的頭孢拉定為質(zhì)量降級(jí)或鄰近效期的頭孢拉定產(chǎn)品膠囊或片劑內(nèi)容物或頭孢拉定粗品。
8、進(jìn)一步的，步驟（1）所述純化水的體積l、石油醚的體積l與待純化頭孢拉定的質(zhì)量kg之比為（3～4）：（3～4）：1。
9、進(jìn)一步的，步驟（1）所述酸性試劑為冰醋酸或碳酸。
10、進(jìn)一步的，步驟（1）所述的濾膜截留分子量為800~1200道爾頓。
11、進(jìn)一步的，步驟（2）所述分散劑為丁酮或丙酮，分散劑的體積l與待純化頭孢拉定的質(zhì)量kg之比為（1~2）：1。
12、進(jìn)一步的，步驟（2）中，1到4級(jí)的結(jié)晶生產(chǎn)罐的溫度分別控制在25~30℃、15~20℃、5~10℃、-5～0℃，料液進(jìn)入各級(jí)結(jié)晶生產(chǎn)罐與結(jié)晶生產(chǎn)罐中已有的堿液混合后的ph分別控制在1.8~2.2、2.8~3.2、3.8~4.2、4.8~5。
13、其中，結(jié)晶生產(chǎn)罐中已有的堿液為三乙胺或二異丙胺；其用量根據(jù)各級(jí)結(jié)晶生產(chǎn)罐中料液與堿液混合體系的ph以及待純化頭孢拉定的質(zhì)量來(lái)計(jì)算，后期根據(jù)料液與堿液混合后的實(shí)際ph也可適當(dāng)補(bǔ)加。
14、更進(jìn)一步的，步驟（2）具體操作步驟如下：
15、向步驟（1）所得濾液中加入分散劑得料液，預(yù)先向各級(jí)結(jié)晶生產(chǎn)罐中分別加入堿液，1級(jí)結(jié)晶生產(chǎn)罐控溫25~30℃，將料液加入1級(jí)結(jié)晶生產(chǎn)罐，與堿液混合調(diào)節(jié)體系1.8~2.2，攪拌養(yǎng)晶30~60min，放料至2級(jí)結(jié)晶生產(chǎn)罐；2級(jí)結(jié)晶生產(chǎn)罐控溫15~20℃，料液與堿液混合調(diào)節(jié)體系ph=2.8~3.2，攪拌養(yǎng)晶30~60min，放料至3級(jí)結(jié)晶生產(chǎn)罐；3級(jí)結(jié)晶生產(chǎn)罐控溫5~10℃，料液與堿液混合調(diào)節(jié)體系ph=3.8~4.2，攪拌養(yǎng)晶30~60min，放料至4級(jí)結(jié)晶生產(chǎn)罐；4級(jí)結(jié)晶生產(chǎn)罐控溫-5～0℃，料液與堿液混合調(diào)節(jié)體系ph=4.8~5，攪拌養(yǎng)晶30~60min。
16、進(jìn)一步的，步驟（3）所述的洗滌方式為先用純化水洗滌，再用丙酮洗滌；所述真空干燥的溫度為40℃。
17、本專利技術(shù)的有益效果在于：
18、本專利技術(shù)通過(guò)同時(shí)梯度控制結(jié)晶溫度和ph的方式，對(duì)待純化的頭孢拉定進(jìn)行結(jié)晶和養(yǎng)晶，其析晶過(guò)程平穩(wěn)，可避免爆發(fā)式出晶，降低雜質(zhì)析出風(fēng)險(xiǎn)，且產(chǎn)品易于過(guò)濾及干燥；所得頭孢拉定產(chǎn)品具有有效成分含量高、雜質(zhì)少、穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)，有效解決了鄰近效期的頭孢拉定膠囊或片劑等產(chǎn)品因含量、雜質(zhì)、可見(jiàn)異物造成質(zhì)量降級(jí)，有效成分無(wú)法回收的問(wèn)題。本專利技術(shù)方法還可應(yīng)用于高純度頭孢拉定標(biāo)準(zhǔn)品制備。
19、本專利技術(shù)純化方法不僅簡(jiǎn)單易操作，而且節(jié)能環(huán)保，特別適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
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1.一種頭孢拉定的純化方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢拉定的純化方法，其特征在于，步驟（1）所述待純化的頭孢拉定為質(zhì)量降級(jí)或鄰近效期的頭孢拉定產(chǎn)品膠囊或片劑內(nèi)容物或頭孢拉定粗品。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢拉定的純化方法，其特征在于，步驟（1）所述純化水的體積L、石油醚的體積L與待純化頭孢拉定的質(zhì)量Kg之比為（3～4）：（3～4）：1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢拉定的純化方法，其特征在于，步驟（1）所述酸性試劑為冰醋酸或碳酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢拉定的純化方法，其特征在于，步驟（1）所述的濾膜截留分子量為800~1200道爾頓。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢拉定的純化方法，其特征在于，步驟（2）所述分散劑為丁酮或丙酮，分散劑的體積L與待純化頭孢拉定的質(zhì)量Kg之比為（1~2）：1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢拉定的純化方法，其特征在于，步驟（2）中，1到4級(jí)的結(jié)晶生產(chǎn)罐的溫度分別控制在25~30℃、15~20℃、5~10℃、-5～0℃，料液進(jìn)入各級(jí)結(jié)晶生產(chǎn)罐與結(jié)晶
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的頭孢拉定的純化方法，其特征在于，步驟（2）所述的結(jié)晶生產(chǎn)罐中已有的堿液為三乙胺或二異丙胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢拉定的純化方法，其特征在于，步驟（3）所述的洗滌方式為先用純化水洗滌，再用丙酮洗滌；所述真空干燥的溫度為40℃。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種頭孢拉定的純化方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢拉定的純化方法，其特征在于，步驟（1）所述待純化的頭孢拉定為質(zhì)量降級(jí)或鄰近效期的頭孢拉定產(chǎn)品膠囊或片劑內(nèi)容物或頭孢拉定粗品。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢拉定的純化方法，其特征在于，步驟（1）所述純化水的體積l、石油醚的體積l與待純化頭孢拉定的質(zhì)量kg之比為（3～4）：（3～4）：1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢拉定的純化方法，其特征在于，步驟（1）所述酸性試劑為冰醋酸或碳酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢拉定的純化方法，其特征在于，步驟（1）所述的濾膜截留分子量為800~1200道爾頓。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢拉定的純化方法，其...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張建麗，賀嬌，張立斌，任峰，賈欣秒，李敏，王一，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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