【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物化學制備，尤其涉及一種鹽酸奈福泮新雜質及其制備方法。
技術介紹
1、鹽酸奈福泮是一種新型的、非麻醉性受體激動劑的鎮痛藥,其不具有非留體類抗炎藥的特性，它可提高疼痛閾，其作用不被納洛酮所阻斷，鎮痛作用強于阿司匹林，起效緩慢但較維持時間持久,且無耐受性和成癮性。另外兼有解熱、局部麻醉和消炎作用,可減緩炎癥早期的毛細血管滲透性的增高,對炎性水腫、滲出及炎癥增殖的肉芽組織增生均有抑制作用。而對循環系統無抑制作用,對呼吸的抑制作用亦較輕,因此在臨床上具有廣泛的應用,對于術后止痛、癌痛、急性外傷痛、急性胃炎疼痛、膽道蛔蟲癥等引起的內臟平滑肌絞痛等中重度疼痛均有很好的療效。
2、鹽酸奈福泮為白色結晶性粉末，無臭，英文名稱為nefopam，中文化學名稱為5-甲基-1-苯基-3,4,5,6-四氫-1h-2,5-氧氮苯并辛因鹽酸鹽，cas登記號：23327-57-3，分子式為c17h19no·hcl，分子量289.80，在水中略溶，在乙醇中微溶。
3、本專利技術技術人員在合成奈福泮過程中發現有一個較大的未知雜質，本專利技術人檢索目前文獻及藥典中關于鹽酸奈福泮中的所有雜質，發現均與該雜質信息不符。因此，有必要對鹽酸奈福泮雜質的化學結構、制備方法等進行詳細的研究，這不僅是提高鹽酸奈福泮藥品質量的關鍵，也是解決鹽酸奈福泮合成過程中產生的工藝雜質或者降解雜質的可靠對照，具有非常重要的現實意義。
技術實現思路
1、本專利技術首次公開了鹽酸奈福泮的一個新雜質及其制備方法，
2、首先通過液相色譜質譜聯用(lc-ms)確定鹽酸奈福泮中新雜質的結構，且該雜質未收載在任何官方藥典及文獻報道中。所提供的鹽酸奈福泮新雜質，即式i化合物(4-甲基-1-苯基-3,4-二氫苯并[c]氧雜環丙烷-5(1h)-酮)，具有如下的化學結構：
3、
4、本專利技術提供一種式i化合物的制備方法，具體合成路線圖如下：
5、
6、步驟一：酰氯反應與胺化反應
7、將鄰苯甲酰苯甲酸(sm1)與酰氯試劑在溶劑存在的條件下攪拌反應，分出上層清液得到酰氯液a，將酰氯液a與胺化劑(n-甲基乙醇胺)、催化劑(三乙胺)發生胺化反應，水洗濃縮得到中間體一。
8、步驟二：還原反應
9、先在反應容器中加入中間體一與反應溶劑，攪拌，再少量多次加入還原劑進行還原。反應完成后滴加入冰水淬滅反應。靜置分離收集有機相，再水洗，濃縮得中間體二。
10、步驟三：環合反應
11、先在反應容器中加入反應溶劑、中間體二與環合劑，升溫至回流分水，反應完成后20％氫氧化鈉溶液洗滌一次，水洗兩次，濃縮去除甲苯，加入丙酮降溫至0-5℃析晶，離心干燥得式i化合物。
12、以上合成方法進一步地，
13、步驟一所述酰氯試劑為三氯化磷、氯化亞砜、光氣、固體光氣或者五氯化磷；進一步優選為三氯化磷。
14、步驟二所述還原劑為氯化亞錫、氫化鋁鋰、硼氫化鉀、硼氫化鈉；進一步優選為硼氫化鉀。
15、步驟三所述環合劑為對甲苯磺酸一水合物、氫溴酸；進一步優選為對甲苯磺酸一水合物。
16、以上合成方法進一步地，
17、步驟一所述反應溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷；進一步優選為二氯甲烷。
18、步驟二所述反應溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙醇；進一步優選為四氫呋喃。
19、步驟三所述反應溶劑為甲苯，正丁醇、二甲苯；進一步優選為甲苯。
20、以上合成方法進一步地，
21、步驟一所述原料sm1：三氯化磷：n-甲基乙醇胺：三乙胺的摩爾比為1：0.4-1：1-1.6：1-1.6；進一步優選為1：0.5：1.1：1.1。
22、步驟二所述中間體一與硼氫化鉀的摩爾比為1:1-2；進一步優選為1：1.1。
23、步驟三所述中間體二與對甲苯磺酸一水合物的摩爾比為1：1.1-2；進一步優選為1：1.2。
24、以上合成方法進一步地，
25、步驟一所述酰氯反應反應時間不少于3h，優選為4-8h；反應溫度為25-35℃。胺化反應反應時間不少于4h，優選為6-10h；反應溫度為20-30℃。
26、步驟二所述還原反應反應時間不少于1h，優選為1-3h；反應溫度為25-35℃。
27、步驟三所述環合反應反應時間不少于4h，優選為4-10h；反應溫度為105-110℃。
28、以上合成方法進一步地，
29、步驟一所述原料sm1重量與反應溶劑體積比1：4-8；進一步優選比例為1：4。
30、步驟二所述中間體一重量與反應溶劑體積比1：3-6；進一步優選比例為1：3。
31、步驟三所述中間體二重量與反應溶劑體積比1：4-8；進一步優選比例為1：5。
32、本專利技術所用試劑和原料均可市售獲得。
33、本專利技術所用的雜質制備工藝簡單，反應條件溫和可控，并且產品的收率高，純度高。
34、本專利技術首次公開了一種鹽酸奈福泮新雜質(式i化合物)及其制備方法，，通過lc-ms/ms鑒定和反應機理分析，首先推測出這些雜質結構，再通過化學合成手段，進行了定向合成，對合成得到的目標化合物進行分析，從而確認了該化合物結構，能準確鑒定和較大量制備較高純度的鹽酸奈福泮新雜質，對鹽酸奈福泮產品的質量研究提供良好的基礎，有效地保障和控制鹽酸奈福泮的質量，對鹽酸奈福泮原料藥的質量研究以及制劑研究有重要應用價值，為安全用藥提供重要的指導意義。
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1.一種鹽酸奈福泮的雜質，其結構式如下所示：
2.一種制備權利要求1所述的一種鹽酸奈福泮的雜質的方法，其特征在于采用以下步驟制備得到，合成路線圖如下：
3.根據權利要求2所述的鹽酸奈福泮的雜質的制備方法，其特征在于，步驟一所述酰氯試劑為三氯化磷、氯化亞砜、光氣、固體光氣或者五氯化磷中的一種。步驟二所述還原劑為氯化亞錫、氫化鋁鋰、硼氫化鉀、硼氫化鈉中的一種。步驟三所述環合劑為對甲苯磺酸一水合物、氫溴酸中的一種。
4.根據權利要求2所述的鹽酸奈福泮的雜質的制備方法，其特征在于步驟一所述反應溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷中的一種。步驟二所述反應溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙醇中的一種。步驟三所述反應溶劑為甲苯，正丁醇、二甲苯中的一種。
5.根據權利要求2所述的鹽酸奈福泮的雜質的制備方法，其特征在于步驟一所述原料SM1：三氯化磷：N-甲基乙醇胺：三乙胺的摩爾比為1：0.4-1：1-1.6：1-1.6。步驟二所述中間體一與硼氫化鉀的摩爾比為1:1-2。步驟三所述中間體二與對甲苯磺酸一水合物的摩爾比為1：1.1-2。
6.根據權利要求2所述的鹽
7.根據權利要求2所述的鹽酸奈福泮的雜質的制備方法，其特征在于步驟一所述原料SM1重量與反應溶劑體積比1：4-8。步驟二所述中間體一重量與反應溶劑體積比1：3-6。步驟三所述中間體二重量與反應溶劑體積比1：4-8。
...【技術特征摘要】
1.一種鹽酸奈福泮的雜質，其結構式如下所示：
2.一種制備權利要求1所述的一種鹽酸奈福泮的雜質的方法，其特征在于采用以下步驟制備得到，合成路線圖如下：
3.根據權利要求2所述的鹽酸奈福泮的雜質的制備方法，其特征在于，步驟一所述酰氯試劑為三氯化磷、氯化亞砜、光氣、固體光氣或者五氯化磷中的一種。步驟二所述還原劑為氯化亞錫、氫化鋁鋰、硼氫化鉀、硼氫化鈉中的一種。步驟三所述環合劑為對甲苯磺酸一水合物、氫溴酸中的一種。
4.根據權利要求2所述的鹽酸奈福泮的雜質的制備方法，其特征在于步驟一所述反應溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷中的一種。步驟二所述反應溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙醇中的一種。步驟三所述反應溶劑為甲苯，正丁醇、二甲苯中的一種。
5.根據權利要求2所述的鹽酸奈福泮的雜質的制備方法，其特征在于步驟一所述原料sm1：三氯化磷：n-甲基乙醇胺：...
【專利技術屬性】
技術研發人員：王良翮，趙蕾，趙宏，詹書勝，趙吳杰，袁杰，
申請(專利權)人：華仁醫學研究安徽有限公司，
類型：發明
國別省市：
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