【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及醫藥，具體涉及稠環化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯或其立體異構體，含有所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯或其立體異構體的藥物組合物及制劑，制備所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯或其立體異構體的方法，以及所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯或其立體異構體在制備治療和/或預防增生性疾病、免疫性疾病、炎性疾病的藥物中的用途。
技術介紹
1、組蛋白-賴氨酸n-甲基轉移酶2(histone-lysine?n-methyltransferase?2，kmt2)家族蛋白在基因組的重要調控區使組蛋白h3尾部的賴氨酸4甲基化，從而通過調節染色質結構和dna可及性，發揮關鍵功能。人類kmt2家族也被稱為混合譜系白血病(mll)蛋白家族。
2、mll基因位于染色體11q23上，極易發生重排，目前已發現有80余中基因與mll形成基因融合，常見的有af4、af9、af10、enl、af6和ell等。mll基因重排發生在約5％的急性淋巴細胞白血病(all)、約5-10％的成人急性髓系白血病中(aml)、10％的兒童急性aml、70％-80％的嬰兒急性aml和幾乎所有的混合譜系(或雙表型)白血病(mll)病例中。mll重排是白血病患者不良預后的有力預測因素，現有治療方式有效率低，且5年總生存率在10-35％。
3、menin是多發性內分泌腺瘤致病基因(multiple?endocrine?neoplasia?1，men1)的表達產物，存在于細胞核中，作為一種支架蛋白，在細胞生長調節、細胞周期控制、基因組穩定性、骨發育
4、核磷蛋白1(nucleophosmin?1，npm1)與核孔蛋白98(the?98kda?nucleoporin,nup98)也依賴于menin和mll的相互作用引起白血病的發生，與hoxa和meis1的上調有關。npm1突變是成人aml中最常見的基因改變，約占20％-30％的比例，成人aml患者中nup98重排的頻率很低(約1％-2％)，但11p15異常患者中nup8重排的頻率為35％，兒童aml中nup98重排的頻率更高，6％至10％的病例存在這種易位。
5、myc是一種與腫瘤發生有關的轉錄因子，通常調節與細胞增殖、分化和凋亡相關的基因。myc的異常表達可由多種因素引起，包括ras的激活，其活性在很大程度上依賴于其與menin的相互作用，在dlbcl、mm和kras突變的實體瘤(結腸癌、胰腺癌和肺癌)等多種腫瘤中都存在異常表達，與腫瘤的發生發展起著關鍵作用。
6、因此抑制menin與mll的相互作用或通過抑制menin影響myc或kras的作用，將成為治療血液瘤、淋巴瘤和實體瘤的有效治療措施，但是目前在研的化合物有效性有限，急需進行抑制作用強、作用范圍廣泛、結構新穎的化合物的研發。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于提供一種稠環化合物及其應用。具體技術方案如下：
2、在某些實施方案中，本專利技術首先提供了通式(i)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯或其立體異構體：
3、
4、其中，
5、x1、x2、x4、z2、z3分別獨立地選自n或cra；
6、x3選自s、o、nrc或crarb；
7、y1、z1分別獨立地選自ch或n；
8、y2選自o、cra1rb1或nrc1；
9、環a選自3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基、5-10元雜芳基；
10、每一l分別獨立地選自-c(o)-、-o-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(rc2)-或-c(ra2)(rb2)-；
11、ra1、rb1分別獨立地選自氫、氰基、鹵素、c1-6烷基、-c(ra3)(rb3)-c(o)-c(ra3)＝c(ra3)(rb3)、-c(ra3)(rb3)-n(rc3)-c(o)-c(ra3)＝c(ra3)(rb3)、-n(rc3)-c(o)-c(ra3)＝c(ra3)(rb3)、-c(o)-ra3、-c(o)-c(ra3)＝c(ra3)(rb3)、-n(rc3)-c(o)-ra3、-n(rc3)(rc4)、-n(rc3)-s(o)2-c(ra3)＝c(ra3)(rb3)、-n(rc3)-s(o)2-c(ra3)＝c(ra3)(rb3)、-s(o)2-c(ra3)＝c(ra3)(rb3)、-s(o)-c(ra3)＝c(ra3)(rb3)、-o-c(ra3)(rb3)-c(ra3)＝c(ra3)(rb3)、-n(rc3)-c(ra3)(rb3)-c(ra3)＝c(ra3)(rb3)，所述的c1-6烷基任選被1個或多個鹵素、氰基或c1-6烷基取代；
12、rc、rc1、每一rc3、rc4分別獨立地選自氫、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基、羥基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、羧基c1-6烷基、-c(o)-ra3、-c(o)-c(ra3)＝c(ra3)(rb3)、-c(o)-c≡c(ra3)、s(o)2-c(ra3)＝c(ra3)(rb3)、-s(o)2-ra3、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基、5-10元雜芳基；
13、每一r1、r2、每一r3、每一ra、rb、每一ra2、每一ra3、每一rb2、每一rb3、每一rc2分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基、羥基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、羧基c1-6烷基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、-c(o)-nh2、c1-6烷基羰基、c1-6烷基氧基羰基、c1-6烷基磺酰基、c1-6烷基氨基磺酰基、c1-6烷基磺酰氨基；
14、m、q分別獨立地為0-4的整數；
15、n1、n2分別獨立地為0-3的整數；
16、n、n3、n4分別獨立地為1-4的整數。
17、在某些實施方案中，x1、x2分別獨立地選自n；x3選自o、nrc或crarb；
18、x4選自cra。
19、在某些實施方案中，x1、x2分別獨立地選自n；x3選自nrc；x4選自cra。
20、在某些實施方案中，y1選自ch或n；y2選自o、cra1rb1或nrc1。
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【技術保護點】
1.通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯或其立體異構體，
2.如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯或其立體異構體，
3.如權利要求1或2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯或其立體異構體，其中，
4.如權利要求3所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯或其立體異構體，其中，
5.如權利要求1-4任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯或其立體異構體，其具有式(II)所示的結構：
6.如權利要求1-5任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯或其立體異構體，其中，
7.一種化合物、其藥學上可接受的鹽、酯或其立體異構體，具有以下結構：
8.一種藥物制劑，其含有權利要求1-7中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯或其立體異構體，及一種或多種藥用載體和/或稀釋劑；所述藥物制劑為臨床上或藥學上可接受的任一劑型。
9.一種藥物組合物，其含有權利要求1-7中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯或其立體異構體，及一種或多種第二治療活性劑；任選地，所述藥物組合物還包含一種
10.權利要求1-7任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯或其立體異構體、或權利要求8所述的藥物制劑、或權利要求9所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預防增生性疾病、免疫性疾病、炎性疾病的藥物中的用途。
...【技術特征摘要】
1.通式(i)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯或其立體異構體，
2.如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯或其立體異構體，
3.如權利要求1或2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯或其立體異構體，其中，
4.如權利要求3所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯或其立體異構體，其中，
5.如權利要求1-4任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯或其立體異構體，其具有式(ii)所示的結構：
6.如權利要求1-5任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯或其立體異構體，其中，
7.一種化合物、其藥學上可接受的鹽、酯或其立體異構體，具有以下...
【專利技術屬性】
技術研發人員：劉斌，
申請(專利權)人：軒竹生物科技股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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