【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，本專利技術(shù)涉及到一種作為血管緊張素ⅱ(angⅱ)2型受體(at2r)激動(dòng)劑的噻吩磺?；被姿狨?。
技術(shù)介紹
1、特發(fā)性肺纖維化(idiopathic?pulmonary?fibrosis，ipf)是指肺泡上皮細(xì)胞受到損傷后異常修復(fù)，致使肺成纖維細(xì)胞增殖向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，細(xì)胞外基質(zhì)分泌過多，膠原沉積，肺泡結(jié)構(gòu)改變，最終形成纖維化。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前研究認(rèn)為與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和體液對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(raas)的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。目前認(rèn)為raas系統(tǒng)在肺纖維化進(jìn)程中扮演重要角色，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin?convertingenzyme，ace)可以將血管緊張素ⅰ(angiotensinⅰ，angⅰ)水解為血管緊張素ⅱ(angiotensinⅱ，angⅱ)，angⅱ在各種炎癥的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用。
2、在人體中，已經(jīng)鑒定出兩類主要的angⅱ受體，分別被命名為angⅱ1型受體(at1r)和angⅱ2型受體(at2r)。angⅱ在許多器官中顯示出調(diào)節(jié)血壓、體液以及電解質(zhì)的體內(nèi)平衡這些生理作用，包括腎臟、腎上腺、心臟、血管、腦、胃腸道以及生殖器官。angⅱ的效應(yīng)是由at1r和at2r兩種g蛋白偶聯(lián)受體(gpcr)表達(dá)的平衡來調(diào)控。at1r在整個(gè)生命周期均有表達(dá)，主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)血壓，其阻斷劑在臨床上被廣泛用作降血壓藥物，at1r控制多數(shù)angⅱ生理作用。at2r主要在胚胎組織中表達(dá)，與血壓調(diào)控、神經(jīng)生長、疼痛控制和心肌再生相關(guān)，靶向at2r的藥物
3、最近，已經(jīng)表明at2r激動(dòng)劑可能用于治療和/或預(yù)防消化道疾病，如消化不良和過敏性腸綜合征，以及多器官衰竭。仍然存在有效的和/或選擇性at2r激動(dòng)劑需求，預(yù)期可用于上述疾病。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的是提供一種作為at2r激動(dòng)劑的噻吩磺?；被姿狨ゼ捌溆猛?，所述噻吩磺?；被姿狨ゾ哂腥绫緦＠夹g(shù)第一方面所示結(jié)構(gòu)，所述噻吩磺?；被姿狨タ捎糜谥苽渲委熀?或預(yù)防與at2r相關(guān)的疾病或病癥的藥物、藥物組合物或制劑；或者治療和/或預(yù)防與at2r相關(guān)的疾病或病癥。
2、本專利技術(shù)的第一方面，提供了一種化合物、或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，所述化合物具有式iii所示的結(jié)構(gòu)：
3、
4、其中，r1選自鹵素、c1-c6烷基和c1-c6鹵代烷基；
5、每個(gè)r3各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基；所述c1-c6烷基和c3-c6環(huán)烷基任選地被1、2、3或4個(gè)選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、氨基、氰基、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基；當(dāng)取代基為多個(gè)時(shí)，所述取代基相同或不同；
6、m選自1、2、3和4；
7、r4選自氫、c1-c6烷基和c1-c6鹵代烷基；
8、r5選自鹵素、c1-c6烷基和4-7元雜環(huán)烷基；所述c1-c6烷基被1、2、3或4個(gè)選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、4-7元雜環(huán)烷基；所述4-7元雜環(huán)烷基被0、1、2、3或4個(gè)選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、c1-c6烷基、4-7元雜環(huán)烷基；當(dāng)取代基為多個(gè)時(shí)，所述取代基相同或不同；
9、r6選自5-7元雜芳環(huán)和-c(o)-x-r2；
10、x選自nra和o；
11、r2為c1-c6烷基、4-7元雜環(huán)烷基或5-7元雜芳環(huán)；所述c1-c6烷基被0、1、2、3或4個(gè)選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、c1-c3烷基、3-7元雜環(huán)烷基、5-7元雜芳環(huán)；所述4-7元雜環(huán)烷基和5-7元雜芳環(huán)被0、1、2、3或4個(gè)選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、氨基、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基、c3-c7環(huán)烷基、5-7元雜芳環(huán)和3-7元雜環(huán)烷基；當(dāng)取代基為多個(gè)時(shí)，所述取代基相同或不同；
12、ra選自氫和c1-c3烷基；或者，ra和r2與其相連的氮原子形成5-8元雜環(huán)烷基雙環(huán)；
13、當(dāng)r5選自鹵素中的cl，r3選自氫，r1選自c1-c6烷基中的甲基，r6選自-c(o)-o-r2時(shí)，r2不為甲基；
14、當(dāng)r6選自5-7元雜芳環(huán)時(shí)，r3為氫或f。
15、在本文中，術(shù)語“基團(tuán)a選自a1、…和an”是指a選自a1、…和an的其中之一，其與“基團(tuán)a選自a1、…、或an”同義。
16、根據(jù)本專利技術(shù)的實(shí)施例，還提供了式i所示化合物、其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：
17、
18、其中，r1選自鹵素、c1-c6烷基和c1-c6鹵代烷基；
19、x選自nra和o；
20、r2為c1-c6烷基、5-7元雜芳環(huán)；所述c1-c6烷基被0、1、2、3或4個(gè)選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、c1-c3烷基、5-7元雜芳環(huán)；當(dāng)取代基為多個(gè)時(shí)，所述取代基相同或不同；
21、每個(gè)r3各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基；所述c1-c6烷基和c3-c6環(huán)烷基任選地被1、2、3或4個(gè)選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、氨基、氰基、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基；當(dāng)取代基為多個(gè)時(shí)，所述取代基相同或不同；
22、m選自1、2、3和4；
23、r4選自氫、c1-c6烷基和c1-c6鹵代烷基；
24、r5選自鹵素和c1-c6烷基；所述c1-c6烷基被1、2、3或4個(gè)選自下列的取代基取代：鹵素、羥基；當(dāng)取代基為多個(gè)時(shí)，所述取代基相同或不同；
25、ra選自氫和c1-c3烷基；
26、或者，ra和r2與其相連的氮原子形成5-8元雜環(huán)烷基雙環(huán)；
27、當(dāng)r5選自鹵素中的cl，r3選自氫，r1選自c1-c6烷基中的甲基，x選自o時(shí)，r2不為甲基。
28、在本專利技術(shù)一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述化合物選自如下結(jié)構(gòu)：
29、
30、其中，r1選自鹵素、c1-c6烷基和c1-c6鹵代烷基；
31、x選自nra和o；
32、r2為c1-c6烷基；所述c1-c6烷基被0、1、2、3或4個(gè)選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、c1-c3烷基；當(dāng)取代基為多個(gè)時(shí)，所述取代基相同或不同；
33、r3選自氫、鹵素、氰基、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基；所述c1-c6烷基和c3-c6環(huán)烷基任選地被1、2、3或4個(gè)選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、氨基、氰基、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基；當(dāng)取代基為多個(gè)時(shí)，所述取代基相同或不同；
34、m選自1、2、3和4；
35、r4選自氫、c1-c6烷基和c1-c6鹵代烷基；
36、r5選自鹵素和本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種化合物、或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，所述化合物具有式III所示的結(jié)構(gòu)：
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于，所述化合物具有式I所示化合物：
3.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于，R6選自5-7元雜芳環(huán)，所述5-7元雜芳環(huán)中的雜原子為N；
4.如權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的化合物、或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于，所述R1選自鹵素、C1-C3烷基和C1-C3鹵代烷基；
5.如權(quán)利要求1～2任一項(xiàng)所述的化合物、或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于，所述X選自NRa和O；所述Ra選自氫和甲基；
6.如權(quán)利要求1～2任一項(xiàng)所述的化合物、或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于，所述R2選自C1-C4烷基、
7.如權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的化合物、或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于，滿足下列條件的一個(gè)或多個(gè)：
8.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于，滿足下列條件的一個(gè)或多個(gè)：
9.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于，所述化合物包括：
10.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括：如權(quán)利要求1-9中任一所述的化合物、其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；和任選地藥學(xué)上可接受的載體。
11.一種如權(quán)利要求1-9中任一所述的化合物、其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或權(quán)利要求10所述的藥物組合物的用途，所述用途包括：
12.如權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于，所述疾病為胃腸道、心血管系統(tǒng)、呼吸道、腎臟、眼睛、女性生殖系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。
13.如權(quán)利要求12所述的用途，其特征在于，所述疾病為食管炎、巴雷特式食道、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化不良、胃食道反流、過敏性腸綜合征、炎性腸炎、胰腺炎、肝病、膽囊病、多器官衰竭、膿毒病、口干燥癥、胃炎、胃潴瘤、胃酸過多癥、膽道疾病、腹部疾病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍結(jié)腸炎、腹瀉、便秘、急絞痛、吞咽困難、惡心、嘔吐、舍格倫綜合征、炎性疾病、哮喘、阻塞性肺病、肺炎、肺部高血壓、成人呼吸窘迫綜合征、特發(fā)性肺纖維化、腎衰、腎炎、腎高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜微血管化、排卵機(jī)制障礙、高血壓、心肌肥大、心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈血栓、靜脈血栓、內(nèi)皮功能障礙、內(nèi)皮損害、氣球擴(kuò)張術(shù)后狹窄、血管生成、糖尿病并發(fā)癥、微脈管功能障礙、心絞痛、心律不齊、間歇性跛行、先兆子癇、心肌梗塞、再梗死、缺血性損害、勃起功能障礙、新內(nèi)膜增生、認(rèn)知功能障礙、攝食功能障礙、口渴、中風(fēng)、腦出血、腦栓塞、腦梗塞、肥大病、前列腺增生、自體免疫疾病、牛皮癬、肥胖、神經(jīng)再生、潰瘍、脂肪組織肥大的抑制、干細(xì)胞分化和增殖、癌癥、細(xì)胞凋亡、腫瘤、增生糖尿病、神經(jīng)損害或器官排斥。
14.如權(quán)利要求13所述的用途，其特征在于，所述疾病為哮喘、阻塞性肺病、肺炎、肺部高血壓、成人呼吸窘迫綜合征、特發(fā)性肺纖維化。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種化合物、或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，所述化合物具有式iii所示的結(jié)構(gòu)：
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于，所述化合物具有式i所示化合物：
3.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于，r6選自5-7元雜芳環(huán)，所述5-7元雜芳環(huán)中的雜原子為n；
4.如權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的化合物、或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于，所述r1選自鹵素、c1-c3烷基和c1-c3鹵代烷基；
5.如權(quán)利要求1～2任一項(xiàng)所述的化合物、或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于，所述x選自nra和o；所述ra選自氫和甲基；
6.如權(quán)利要求1～2任一項(xiàng)所述的化合物、或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于，所述r2選自c1-c4烷基、4-7元雜環(huán)烷基、5-7元雜芳環(huán)；所述c1-c4烷基被0、1、2、3或4個(gè)選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、c1-c3烷基、3-7元雜環(huán)烷基、5-7元雜芳環(huán)、4-7元雜環(huán)烷基；所述4-7元雜環(huán)烷基和5-7元雜芳環(huán)被0、1、2、3或4個(gè)選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、c1-c3烷基、5-7元雜芳環(huán)；當(dāng)取代基為多個(gè)時(shí)，所述取代基相同或不同；
7.如權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的化合物、或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于，滿足下列條件的一個(gè)或多個(gè)：
8.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于，滿足下列條件的一個(gè)或多個(gè)：
9.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其互變異構(gòu)體、立體...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張學(xué)軍，臧楊，付浩亮，孫小川，卓君明，安可，高振興，趙心，李莉娥，楊俊，
申請(專利權(quán))人：武漢人福創(chuàng)新藥物研發(fā)中心有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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