【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及了靶向藥物載體的制備領(lǐng)域，具體涉及了一種靶向遞藥的多肽納米載體及其制備方法和應用。
技術(shù)介紹
1、在制藥工程中，提高藥物的靶向性和延長其在體內(nèi)的循環(huán)時間是實現(xiàn)藥物高效傳遞和發(fā)揮藥物效能的關(guān)鍵。然而，跨越血腦屏障（bbb）有效遞送藥物依然是目前一個巨大的挑戰(zhàn)。缺乏針對神經(jīng)系統(tǒng)的特異性靶向修飾分子進一步增加了這一難題的復雜性。
2、多肽類藥物相比傳統(tǒng)的小分子藥物具有多種優(yōu)勢，包括高特異性和高親和力、較低的脫靶效應，以及能夠有效調(diào)控復雜的生物路徑。中國專利cn202410384792.0公開了一種可穩(wěn)定負載脂溶性活性成分的三贊膠載體，該載體通過高效乳液輸送系統(tǒng)實現(xiàn)活性成分在腸道微環(huán)境中的緩慢釋放，從而提高生物利用度；通過將脂溶性活性物質(zhì)溶于脂質(zhì)材料作為油相，增加其載脂活性。然而，該載體不具有靶向性，無法實現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)更高的給藥濃度；同時由于納入了脂溶性活性物質(zhì)，該載體的分子量會更大、空間結(jié)構(gòu)也發(fā)生改變，造成局部粘膜屏障吸收障礙。此外，由于較長的藥物釋放周期，可能增加肝臟代謝負擔，降低藥物利用度。中國專利cn201310586482.9公開了一種pep-1肽修飾的腦膠質(zhì)瘤靶向納米遞藥系統(tǒng)，該納米遞藥系統(tǒng)是由以兩親性聚乙二醇-聚（乳酸-羥基乙酸）嵌段共聚物為載體材料制備的聚合物納米粒、包載于該聚合物納米粒中的紫杉醇及聚合物納米粒表面修飾配體pep-1多肽構(gòu)成，能夠提高藥物在腦膠質(zhì)瘤部位的攝取與蓄積。然而，pep-1是直鏈肽，作為一種穿膜肽，靶向選擇性較差，藥物轉(zhuǎn)運效率較低。
3、因此，研究出一種靶向
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的在于：針對現(xiàn)有技術(shù)的問題。提供了一種靶向遞藥的多肽納米載體及其制備方法和應用。
2、dag（cdagrkqkc）是一種新發(fā)現(xiàn)的環(huán)狀多肽，具有在神經(jīng)-血管單元中的靶向遞藥潛力。β谷甾醇（β-sitosterol，bsit）被證明有抗炎、抗自由基等作用，是一種潛在的、具有腦保護效應的藥物。
3、本專利技術(shù)利用dag作為靶向修飾分子，對peg-plga納米粒進行改造，合成了一種新型的多肽載體；通過負載bsit實現(xiàn)對腦組織的靶向遞送。為了避免bbb對藥物轉(zhuǎn)運的限制，優(yōu)選采用鼻-腦給藥的方式。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不僅實現(xiàn)了方便快捷的無創(chuàng)性給藥，還顯著提高了藥物的腦靶向性和傳遞效率。同時發(fā)現(xiàn)，采用負載bsit的dag-peg-plga?納米粒（bsit-dag-peg-plga?nps）滴鼻1周能顯著改善一氧化碳中毒（cop）大鼠的認知障礙，提高運動和記憶能力，減少神經(jīng)元凋亡，保護神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能。
4、同時，由于dag分子量小、空間構(gòu)象更利于經(jīng)鼻-腦給藥，而且能作為干擾肽直接靶向抑制腦組織內(nèi)camkⅱ介導的主動轉(zhuǎn)運機制，因此，經(jīng)過dag修飾的peg-plga?nps能更高效通過鼻粘膜-腦屏障，實現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)靶向遞藥。
5、為了實現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)采用的技術(shù)方案為：
6、一種靶向遞藥的多肽納米載體的制備方法，包括以下步驟：
7、步驟1、將氨基樹脂置于反應柱中，并依次進行膨脹處理、脫保護處理；
8、步驟2、將多種活化氨基酸依次加入步驟1的氨基酸數(shù)值中進行偶聯(lián)反應，并分別去除fomc保護基；其中，多種活化氨基酸偶聯(lián)反應的順序為天冬氨酸-丙氨酸-甘氨酸-精氨酸-賴氨酸-谷氨酰胺-賴氨酸-半胱氨酸；
9、步驟3、將羧基peg-plga、edc和nhs混合，溶解在dmf中；
10、步驟4、將步驟3得到的混合液加入步驟2得到的樹脂連接的多肽中進行偶聯(lián)處理；
11、步驟5、將裂解液加入含有多肽的固相樹脂中進行反應，將多肽從樹脂中進行解離，得到含有巰基的線性dag多肽；
12、步驟6、向巰基的線性dag多肽的dmf溶液中加入雙氧水，冰浴條件下，進行環(huán)化反應，沉淀、清洗，得到peg-plga修飾的dag環(huán)肽。
13、本專利技術(shù)提供了一種靶向遞藥的多肽納米載體的制備方法，利用dag作為靶向修飾分子，對peg-plga納米粒進行改造，合成了一種新型的多肽載體，制備過程中選擇采用固態(tài)合成法，在自行合成dag多肽的過程中定向引入羧基peg-plga。在含有活化氨基的樹脂上偶聯(lián)氨基酸，之后脫掉主鏈氨基的fomc保護基，對應不同的氨基酸重復過程，合成側(cè)鏈氨基被保護的直鏈多肽，使得制備得到的peg-plga修飾的dag環(huán)肽純度高，該材料具有靶向性好，藥物轉(zhuǎn)運效率高且藥物釋放周期短的優(yōu)勢，便于推廣應用。
14、進一步的，所述步驟2中，每種活化氨基酸與氨基樹脂的添加摩爾比為4-6:1。
15、進一步的，所述步驟3中，羧基peg-plga、edc和nhs的摩爾比為0.8-1.2:1.2-1.8:1.2-1.8。
16、進一步的，所述步驟4中，偶聯(lián)處理在室溫下進行，處理時間為3-5h。
17、進一步的，所述步驟5中，反應在室溫下進行，反應時間為3-5h。
18、進一步的，所述步驟6中，環(huán)化反應在室溫下進行，環(huán)化反應時間為1-2h。
19、進一步的，還包括利用酯化劑對peg-plga修飾的dag環(huán)肽進行酯化處理。
20、本專利技術(shù)的另一目的是為了保護上述方法制備的產(chǎn)品。
21、如利用上述的靶向遞藥的多肽納米載體的制備方法制備的多肽納米載體。
22、如上述的多肽納米載體在制備靶向藥物中的應用。
23、一種腦組織靶向藥，包括上述的多肽納米載體和β-谷甾醇；
24、采用以下方法制備得到的：
25、將多肽納米載體和β-谷甾醇混合溶解在四氫呋喃中形成有機相；以去離子水為水相；
26、攪拌條件下，將有機相注入水相中，攪拌，得到負載bsit的dag-peg-plga納米粒懸浮液，即為腦組織靶向藥。
27、包括peg-plga修飾的dag環(huán)肽和β-谷甾醇；
28、優(yōu)選地，采用以下方法制備得到的：
29、將peg-plga修飾的dag環(huán)肽和β-谷甾醇混合溶解在四氫呋喃中形成有機相；以去離子水為水相；
30、攪拌條件下，將有機相注入水相中，攪拌，得到負載bsit的dag-peg-plga納米粒懸浮液，即為腦組織靶向藥。
31、基于（1）鼻腔黏膜為類脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，藥物在鼻黏膜的吸收主要為被動擴散過程,因此脂溶性藥物易于吸收。（2）鼻黏膜吸收與分子量大小密切相關(guān)，分子量越大吸收越差。環(huán)狀的蛋白質(zhì)和多肽比線狀的易于吸收。（3）鼻黏膜帶負龜荷，故帶正電荷的藥物易于透過。故本專利技術(shù)采用bsit-dag-peg-plga?nps，因其分子量更小、空間結(jié)構(gòu)和所帶電荷更符合經(jīng)鼻粘膜給藥特性、更容易穿過黏膜屏障，將藥物直接送達腦部，不僅能克服首過效應、提高藥物利用度，還能避免藥物可能造成的肝腎損害。
32、1、本專利技術(shù)提供了一種靶本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.一種靶向遞藥的多肽納米載體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靶向遞藥的多肽納米載體的制備方法，其特征在于，所述步驟2中，每種活化氨基酸與氨基樹脂的添加摩爾比為4-6:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靶向遞藥的多肽納米載體的制備方法，其特征在于，所述步驟3中，羧基PEG-PLGA、EDC和NHS的摩爾比為0.8-1.2:1.2-1.8:1.2-1.8。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靶向遞藥的多肽納米載體的制備方法，其特征在于，所述步驟4中，偶聯(lián)處理在室溫下進行，處理時間為3-5h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靶向遞藥的多肽納米載體的制備方法，其特征在于，所述步驟5中，反應在室溫下進行，反應時間為3-5h。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靶向遞藥的多肽納米載體的制備方法，其特征在于，所述步驟6中，環(huán)化反應在室溫下進行，環(huán)化反應時間為1-2h。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項所述的靶向遞藥的多肽納米載體的制備方法，其特征在于，還包括利用酯化劑對PEG-PLGA修飾的DAG環(huán)肽進行酯化處理。>
8.如利用權(quán)利要求1-7任意一項所述的靶向遞藥的多肽納米載體的制備方法制備的多肽納米載體。
9.如權(quán)利要求8所述的多肽納米載體在制備靶向藥物中的應用。
10.一種腦組織靶向藥，其特征在于，包括如權(quán)利要求8所述的多肽納米載體和β-谷甾醇；
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種靶向遞藥的多肽納米載體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靶向遞藥的多肽納米載體的制備方法，其特征在于，所述步驟2中，每種活化氨基酸與氨基樹脂的添加摩爾比為4-6:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靶向遞藥的多肽納米載體的制備方法，其特征在于，所述步驟3中，羧基peg-plga、edc和nhs的摩爾比為0.8-1.2:1.2-1.8:1.2-1.8。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靶向遞藥的多肽納米載體的制備方法，其特征在于，所述步驟4中，偶聯(lián)處理在室溫下進行，處理時間為3-5h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靶向遞藥的多肽納米載體的制備方法，其特征在于，...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李琴，周詡棟，韓偉，李瑞，趙偉偉，
申請(專利權(quán))人：深圳大學，
類型：發(fā)明
國別省市：
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