【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專(zhuān)利技術(shù)屬于原料藥合成領(lǐng)域，更具體地說(shuō)，涉及一種利司撲蘭(risdiplam)及其中間體的合成方法。
技術(shù)介紹
1、利司撲蘭(英文名risdiplam)是一種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因2(smn2)剪接修飾劑,于2020年8月7日被美國(guó)fda批準(zhǔn)用于治療兒童和成人患者的脊髓性肌萎縮癥(sma)；2021年6月16日，nmpa批準(zhǔn)其在中國(guó)上市，商品名為其結(jié)構(gòu)如下所示：
2、
3、現(xiàn)有技術(shù)wo2015173181報(bào)道了利司撲蘭的合成方法，反應(yīng)式如下：
4、
5、該合成方法存在以下缺陷：
6、(1)第一步，2-氨基-5-氟吡啶(cpd1)和丙二酸二甲酯之間的環(huán)化反應(yīng)是在220～230℃下進(jìn)行的，在放大生產(chǎn)時(shí)，溫度不容易達(dá)到而且比較危險(xiǎn)。
7、(2)第二步，放大合成時(shí)，氯化反應(yīng)收率明顯降低(投料量(cpd2)>10g，收率降至約30％)；氯化產(chǎn)品(cpd3)需要柱層析純化，并且其對(duì)水不穩(wěn)定。
8、(3)第四步，suzuki偶聯(lián)反應(yīng)收率不穩(wěn)定。
9、(4)第五步，snar反應(yīng)需要在高溫(130℃)的二甲基亞砜溶液(dmso)中長(zhǎng)時(shí)間(48小時(shí))反應(yīng)，并且需要2.0當(dāng)量昂貴試劑4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷雙鹽酸(cpd9)參與反應(yīng)，后處理需要柱層析純化，本步收率低至33％。
10、現(xiàn)有技術(shù)wo2019057740報(bào)道了利司撲蘭的第二代合成方法，反應(yīng)式如下：
11、
12、該合成方法克服了收率低或中間體不穩(wěn)定等
13、(1)cpd?5在壓力容器中與氨發(fā)生buchwald反應(yīng)，得到產(chǎn)品cpd6，此反應(yīng)需要強(qiáng)堿催化，比較危險(xiǎn)。
14、(2)合成路線(xiàn)中4步用到貴金屬催化劑，分別為第一步suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，第二步buchwald偶聯(lián)反應(yīng)，第三步buchwald偶聯(lián)反應(yīng)和第六步suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致成本高。
15、(3)原料5-氧代-4,7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-7-羧酸叔丁基酯合成較復(fù)雜，需要5-8步才能合成得到，導(dǎo)致市售價(jià)格較高，在合成路線(xiàn)前期(第二步)引入此基團(tuán)，導(dǎo)致其利用率較低，合成成本大幅增加。
16、現(xiàn)有技術(shù)wo2022194909報(bào)道了利司撲蘭的第三代合成方法，反應(yīng)式如下：
17、
18、雖然該合成方法減少了催化劑的使用步驟及使用量，但仍然存在以下缺陷：
19、(1)合成步驟較多，第一步插羰反應(yīng)和第六步氫化反應(yīng)用到了壓力容器。
20、(2)雖然cpd2到cpd11采用了5步疊縮(telescope)的方案，但中間體不易結(jié)晶且穩(wěn)定性差，難以建立穩(wěn)健的雜質(zhì)控制策略，不適合作為放大生產(chǎn)合成工藝。
21、現(xiàn)有技術(shù)的利司撲蘭的合成方法普遍存在反應(yīng)過(guò)程操作復(fù)雜，收率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)的缺點(diǎn)。因此，本領(lǐng)域迫切需要開(kāi)發(fā)一種成本、操作簡(jiǎn)便、收率高且適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備高純度利司撲蘭(risdiplam)的方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中利司撲蘭的合成方法的缺陷，本專(zhuān)利技術(shù)一方面提供了一種利司撲蘭中間體，式iii化合物的合成方法，
2、其中r2為cl、br、i，
3、其中所述制備方法包括步驟：使用式i化合物：
4、其中r1為-os(o2)r5、-s(o2)r6、-b(or7)2或鹵代堿金屬基團(tuán)，其中r5為c1-c6烷基或苯基，r6為c1-c6烷基或苯基，r7為h、c1-c8烷基或含醚鍵的官能團(tuán)，以及其中r2如上定義，
5、與式ii化合物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)：
6、其中r3為鹵素，-os(o2)r5、-s(o2)r6、-b(or7)2或鹵代過(guò)渡金屬基團(tuán)，其中r5為c1-c6烷基或苯基，r6為c1-c6烷基或苯基，r7為h、c1-c8烷基或含醚鍵的官能團(tuán)。
7、在另一更優(yōu)選例中，r5和r6各自獨(dú)立地為c1-c3烷基或苯基。在另一優(yōu)選例中，r7為h、c1-c6烷基或苯基。r7為h、c1-c6烷基。
8、在另一優(yōu)選例中，r1為甲基磺酰基、異丙基磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、對(duì)硝基苯基磺酰基、對(duì)甲苯磺酰氧基、-mgbr、-zncl、硼酸基或硼酸酯基。在另一更優(yōu)選例中，r1為三氟甲磺酰基、對(duì)甲苯磺酰氧基或硼酸基。
9、在另一優(yōu)選例中，r2為cl或br。
10、在另一優(yōu)選例中，r3為f、cl、br、i、甲基磺酰基、異丙基磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、對(duì)硝基苯基磺酰基、-mgbr、-zncl、硼酸基或硼酸酯基。在另一更優(yōu)選例中，r3為br或-b(oh)2。
11、在另一優(yōu)選例中，所述偶聯(lián)反應(yīng)是在堿，過(guò)渡金屬催化劑和配體存在下進(jìn)行的，所述過(guò)渡金屬催化劑選自pd、鈀鹽或鈀有機(jī)配合物，cu、銅鹽或銅有機(jī)配合物，含鎳鹽或鎳有機(jī)配合物，或其組合；所述配體選自含磷配體、含氨基酸配體、含吡啶環(huán)配體，或其組合；所述堿選自有機(jī)堿、無(wú)機(jī)堿。
12、在另一優(yōu)選例中，所述鈀催化劑選自pd(pph3)4、pd(dppf)cl2、pd(dppf)cl2·ch2cl2、pd(pph3)2cl2、pd(dba)2、pd2(dba)3、pdcl2、ni(pph3)2cl2、pd(oac)2，或其組合，更佳地pd(pph3)4；所述鎳催化劑選自ni(pph3)2cl2,ni(pph3)4,nicl2，ni(acac)2，或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述配體選自pph3、xphos、ruphos、sphos、xantphos、brettphos、me4t-buxphos、mor-dalphos、p(o-tolyl)3、pcy3、dppp、dppf，或其組合，更佳地pph3。在另一優(yōu)選例中，所述堿選自cs2co3、na2co3、k2co3、k3po4、k2hpo4、acona、acok、lioh、koh、naoh、dmap、pyridine、tea、dipea、dbu，或其組合，更佳地cs2co3。
13、在另一優(yōu)選例中，式i化合物與式ii化合物的摩爾比為1:0.5～1:5，更優(yōu)選1:1～1:1.3。
14、在另一優(yōu)選例中，式i化合物與過(guò)渡金屬催化劑、配體的重量比為1:0.001～0.3:0.001～0.3，更優(yōu)選1:0.005～0.03:0.005～0.03。
15、在另一優(yōu)選例中，式i化合物與堿的摩爾比為1:1～10，更優(yōu)選1:1～3。
16、在另一優(yōu)選例中，所述偶聯(lián)反應(yīng)所用溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、甲苯,乙酸異丙酯、乙腈、二氯乙烷、或其組合，更佳地四氫呋喃。
17、在另一優(yōu)選例中，偶聯(lián)反應(yīng)的溫度為30～120℃，更佳地70～80℃。
18、本專(zhuān)利技術(shù)另一方面提供了一種利司撲蘭的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：
19、(1)本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.式III化合物的合成方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的合成方法，其中R1為甲基磺酰基、異丙基磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、對(duì)硝基苯基磺酰基、對(duì)甲苯磺酰氧基、-MgBr、-ZnCl、硼酸基或硼酸酯基，和/或
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其中R1為三氟甲磺酰基、對(duì)甲苯磺酰氧基或-B(OH)2，和/或
4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的合成方法，其中偶聯(lián)反應(yīng)是在堿，過(guò)渡金屬催化劑和配體存在下進(jìn)行的，
5.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的合成方法，其中
6.一種利司撲蘭的合成方法，其包括以下步驟：
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的利司撲蘭的合成工藝，其中氮保護(hù)基選自叔丁氧羰基、芐氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、對(duì)甲基芐基、對(duì)溴芐基、2,4-二甲氧基芐基等、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、對(duì)甲基苯甲酰基、對(duì)溴苯甲酰基、甲磺酰基(Ms)、三氟甲磺酰基、對(duì)甲基苯磺酰基或?qū)ο趸交酋；训兀宥⊙豸驶蛞阴；?/p>
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的利司撲蘭的合成工藝，其中步驟(2)中，所述偶聯(lián)反應(yīng)是在堿，過(guò)渡
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的利司撲蘭的合成方法，其特征在于，
10.一種利司撲蘭組合物，其中組合物包含重量百分比含量至少為99.5％的利司撲蘭，和如下結(jié)構(gòu)式所示的雜質(zhì)，且無(wú)大于0.10％的其他未知雜質(zhì)，
11.具有選自如下結(jié)構(gòu)式所示的化合物：
...【技術(shù)特征摘要】
1.式iii化合物的合成方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的合成方法，其中r1為甲基磺酰基、異丙基磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、對(duì)硝基苯基磺酰基、對(duì)甲苯磺酰氧基、-mgbr、-zncl、硼酸基或硼酸酯基，和/或
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其中r1為三氟甲磺酰基、對(duì)甲苯磺酰氧基或-b(oh)2，和/或
4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的合成方法，其中偶聯(lián)反應(yīng)是在堿，過(guò)渡金屬催化劑和配體存在下進(jìn)行的，
5.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的合成方法，其中
6.一種利司撲蘭的合成方法，其包括以下步驟：
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的利司撲蘭的合成工藝，其中氮保護(hù)基選自叔丁氧羰基、芐氧...
【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：房杰，郭萬(wàn)成，董金付，褚定軍，謝曉強(qiáng)，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：揚(yáng)州聯(lián)澳生物醫(yī)藥有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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