【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物制劑，具體涉及一種原位脂質納米制劑及其制備方法。
技術介紹
1、以mrna及sirna為代表的核酸類藥物自身轉染效率低，易被核酶降解，因而在藥物遞送方面存在巨大挑戰。核酸分子化學修飾以及基于脂質納米粒的遞藥系統是目前核酸類藥物臨床應用的主要解決方案，然而上述策略依賴注射給藥方式，患者依從性較低。此外，系統性給藥后，脂質納米粒易被網狀內皮系統攝取，沉積于肝臟，限制了核酸類藥物用于治療其他病灶部位的潛能。因此，提高核酸類藥物的局部遞送效率，提高患者的用藥依從性，拓寬核酸類藥物應用前景，仍是核酸遞送領域亟待解決的難題。
技術實現思路
1、為了克服現有技術中存在的上述問題，本專利技術的目的在于提供一種包含低共熔溶劑、脂質材料和核酸藥物的組合物及其制備方法和應用。
2、本專利技術提供一種組合物，所述組合物包括以下組分：
3、(i)低共熔溶劑；
4、(ii)脂質材料；
5、(iii)核酸類藥物。
6、根據本專利技術的實施方案，所述組合物中，(ii)脂質材料與(iii)核酸類藥物分散于(i)低共熔溶劑中；優選地，均勻物分散于(i)低共熔溶劑中。
7、根據本專利技術的實施方案，所述組合物為均勻穩定的分散體系，如溶液體系、懸濁液體系、乳濁液體系。
8、根據本專利技術的實施方案，所述組合物體系內并未形成脂質納米粒。
9、根據本專利技術的實施方案，所述組合物能夠原位形成脂質納米制劑(例如脂質
10、根據本專利技術的實施方案，所述組合物能夠在介質中原位形成脂質納米制劑。優選地，介質選自水、緩沖體系、生理體系(例如體內、腔道黏膜，如鼻黏膜、陰道黏膜、口腔黏膜、皮膚黏膜等)。
11、根據本專利技術的實施方案，所述組合物能夠促進(iii)核酸類藥物滲透體內腔道黏膜，如鼻黏膜、陰道黏膜、口腔黏膜、皮膚黏膜等。
12、根據本專利技術的實施方案，所述組合物能夠促進(iii)核酸類藥物在體內(尤其是腔道黏膜、腔道粘液中)的遞送效率。
13、根據本專利技術的實施方案，所述組合物的給藥方式選自鼻腔給藥、口服給藥、舌下給藥、皮膚給藥、陰道給藥、局部注射給藥等。所述組合物的給藥方式并不限于注射給藥。
14、根據本專利技術的實施方案，核酸類藥物選自rna藥物(例如mirna藥物、sirna藥物(例如kca3.1?sirna)、mrna藥物、shrna藥物、lncrna藥物、aso藥物、sarna藥物)或dna藥物。
15、根據本專利技術的實施方案，脂質材料選自可電離脂質、陽離子脂質(例如dlin-mc3-dma,sm-102、alc-0315、dotap)、輔助脂質(例如dspc、dope、dgts)、膽固醇、β-谷甾醇、氧化膽固醇或其衍生物、peg修飾脂質(例如dmg-peg?2000、dspe-peg?2000、alc-0159)中的一種或多種。
16、根據本專利技術的實施方案，低共熔溶劑為由一定化學計量比的氫鍵受體(如季銨鹽、叔胺等化合物)和氫鍵供體(如羧酸、多元醇、糖等化合物)組合而成的兩組分或三組分低共熔混合物。所述低共熔溶劑的凝固點顯著低于各個組分純物質的熔點。
17、根據本專利技術的實施方案，在組合物中，(ii)脂質材料含量為1％～50％(質量百分數)，優選為5％-50％，例如10％、30％、50％。
18、根據本專利技術的實施方案，核酸類藥物與(低共熔溶劑+脂質材料)的質量比為1:10～5000，優選為1:100～3000；例如1:500、1:1000、1:2000。
19、根據本專利技術的實施方案，所述低共熔溶劑選自離子液體、非離子型低共熔溶劑、低共熔混合物中的一種或多種；優選地，所述低共熔溶劑為離子液體，例如膽堿類離子液體。
20、根據本專利技術的實施方案，低共熔溶劑的制備方法為：氫鍵供體化合物和氫鍵受體化合物固態均勻混合后，加熱熔融，得到所述低共熔溶劑。
21、根據本專利技術的實施方案，低共熔溶劑的制備方法為：將氫鍵供體化合物和氫鍵受體化合物溶解在溶劑中，按一定比例混合并攪拌，反應完成后旋轉蒸發并真空干燥，得到所述低共熔溶劑。
22、根據本專利技術的實施方案，氫鍵供體化合物選自如下中的任一種或多種：香葉酸、山梨酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、乳酸、抗壞血酸、苯甲酸、水楊酸、咖啡酸、乙酸、丙二酸、丁二酸、辛酸、癸酸、油酸、亞油酸、花生四烯酸、維甲酸、土槿皮酸或綠原酸；優選地，氫鍵供體化合物選自如下中的任一種或多種：山梨酸、蘋果酸、香葉酸、檸檬酸、油酸、亞油酸、丙二酸；更優選地，氫鍵供體化合物為香葉酸。
23、根據本專利技術的實施方案，氫鍵受體化合物選自如下中的任一種或多種：氫氧化膽堿、膽堿碳酸氫鹽、氯化膽堿、三乙醇胺、二乙醇胺、甜菜堿、磷脂或甘油磷酸膽堿；優選地，氫鍵受體化合物選自如下中的任一種或多種：氫氧化膽堿、膽堿碳酸氫鹽、氯化膽堿、三乙醇胺或二乙醇胺；更優選地，氫鍵供體化合物為膽堿碳酸氫鹽。
24、根據本專利技術的實施方案，氫鍵受體化合物與氫鍵供體化合物的摩爾比為1:0.5～3。
25、根據本專利技術的實施方案，香葉酸與膽堿碳酸氫鹽的摩爾比為1:0.5～3，優選為1:1。
26、本專利技術還提供上述組合物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：
27、分別制備載有脂質材料的低共熔溶劑體系和載有核酸類藥物的低共熔溶劑體系，然后將二者混合，即可得到所述組合物。
28、根據本專利技術的實施方案，所述制備方法包括以下步驟：
29、1)向低共熔溶劑中加入脂質材料及溶劑，溶解并混勻，除去溶劑，得到載有脂質材料的低共熔溶劑體系；
30、2)向低共熔溶劑中加入核酸類藥物及溶劑，溶解并混勻，除去溶劑，得到載有核酸類藥物的低共熔溶劑體系；
31、3)將分別載有脂質材料的低共熔溶劑體系及載有核酸類藥物的低共熔溶劑體系混合，得到所述組合物。
32、根據本專利技術的實施方案，步驟1)中，所用的溶劑為有機溶劑；優選地選自甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮中的一種或幾種。
33、根據本專利技術的實施方案，步驟1)中，除去溶劑的方式為：真空干燥或氮吹干燥；優選地，干燥溫度為：25℃～60℃；優選地，干燥時間為20min～60min。
34、脂質材料及低共熔溶劑在有機溶劑中溶解度較高，加入有機溶劑溶解的目的是使脂質材料充分溶解于低共熔溶劑中。
35、根據本專利技術的實施方案，步驟2)中，所用的溶劑為無酶水或depc水(焦碳酸二乙酯處理后的水)。
36、根據本專利技術的實施方案，步驟2)中，除去溶劑的具體操作為：-80℃冷凍2～8h，真空干燥30min～4h。
37、核酸類藥物及低共熔溶劑在水中溶解度較高，加入無酶水或depc水溶解的目的是使核酸類藥物充分溶解于低共熔溶劑中。水要經過無酶處理或depc處本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種組合物，所述組合物包括以下組分：
2.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物中，(ii)脂質材料與(iii)核酸類藥物分散于(i)低共熔溶劑中；優選地，均勻物分散于(i)低共熔溶劑中；
3.根據權利要求1或2所述的組合物，其特征在于，
4.根據權利要求1-3任一項所述的組合物，其特征在于，
5.權利要求1-4任一項所述的組合物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：
6.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1-4任一項所述的組合物以及藥用載體；
7.權利要求1-4任一項所述的組合物、權利要求6所述的藥物組合物在制備用于核酸類藥物遞送的產品中的應用；
8.權利要求1-4任一項所述的組合物、權利要求6所述的藥物組合物在制備治療和/或預防疾病的藥物中的應用。
9.一種脂質納米制劑的原位制備方法，所述原位制備方法包括：將權利要求1-4任一項所述的組合物或權利要求6所述的藥物組合物分散于介質中，即得到脂質納米制劑(例如脂質納米粒)；優選地，介質例如水、緩沖體系、生理體系(
10.由權利要求1-4任一項所述的組合物或權利要求6所述的藥物組合物在介質中原位制備得到的脂質納米制劑(如脂質納米粒)；
...【技術特征摘要】
1.一種組合物，所述組合物包括以下組分：
2.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物中，(ii)脂質材料與(iii)核酸類藥物分散于(i)低共熔溶劑中；優選地，均勻物分散于(i)低共熔溶劑中；
3.根據權利要求1或2所述的組合物，其特征在于，
4.根據權利要求1-3任一項所述的組合物，其特征在于，
5.權利要求1-4任一項所述的組合物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：
6.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1-4任一項所述的組合物以及藥用載體；
7.權利要求1-4任一項所述的組合物、權利要求6所...
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