【技術實現(xiàn)步驟摘要】
技術介紹
1、亨廷頓氏病是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是運動障礙、認知喪失和精神癥狀(martin和gusella(1986)n.engl.j.med.315:1267-1276)。它以常染色體顯性遺傳方式遺傳，并且在大多數(shù)歐洲血統(tǒng)人群中影響約1/10,000的個體(harper,p.s.等,inhuntington's?disease,w.b.saunders,philadelphia,1991)。亨廷頓氏病的標志是一種獨特的舞蹈性運動障礙，通常在4-50歲時隱匿起病，并在10至20年內逐漸惡化直至死亡。偶爾，亨廷頓氏病在青少年中表現(xiàn)出來，通常表現(xiàn)為更嚴重的癥狀，包括僵直和更快的病程。亨廷頓氏病的青少年發(fā)病與疾病等位基因的父系遺傳優(yōu)勢有關。亨廷頓氏病的神經(jīng)病理學也表現(xiàn)出一種獨特的模式，選擇性的神經(jīng)元損失在大腦的尾狀核和殼核區(qū)最為嚴重。
2、亨廷頓氏病已被證明是由稱為it15或亨廷頓(htt)的基因的外顯子1中不斷擴大的谷氨酰胺重復序列引起的。盡管該基因被廣泛表達并且是正常發(fā)育所必需的，但亨廷頓病的病理學僅限于大腦，原因仍然知之甚少。在患有hd(一種常染色體線性遺傳疾病)的患者中，聚谷氨酰胺重復序列的擴增導致野生型轉錄物、具有擴展的聚谷氨酰胺重復序列的全長突變轉錄物，以及具有擴展的聚谷氨酰胺重復序列的截短突變轉錄物。已經(jīng)表明，盡管亨廷頓基因產物在患者和對照中的表達水平相似，但聚谷氨酰胺重復序列的擴增以及全長突變轉錄物和截短突變轉錄物的存在會引起毒性。
3、目前尚無亨廷頓氏病的有效治療方法。抗精神病藥
技術實現(xiàn)思路
1、本公開提供了影響rna誘導的沉默復合物(risc)介導的亨廷頓(htt)基因的rna轉錄物切割的rnai藥劑組合物。htt基因可以在細胞內，例如受試者例如人內的細胞。本公開還提供了使用本公開的rnai藥劑組合物來抑制htt基因的表達或用于治療將從抑制或減少htt基因的表達中收益的受試者(例如患有或傾向于患有htt相關疾病的受試者)的方法。
2、在一個方面，本專利技術提供了一種用于抑制亨廷頓(htt)表達的雙鏈核糖核酸(dsrna)藥劑，其中dsrna藥劑包含形成雙鏈區(qū)的有義鏈和反義鏈，其中有義鏈包含與seqid?no:1的核苷酸序列相差不超過3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個連續(xù)核苷酸，和反義鏈包含與seq?id?no:6的核苷酸序列相差不超過3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個連續(xù)核苷酸，并且其中一個或多個親脂部分與至少一條鏈上的一個或多個內部位置綴合。
3、在一些實施方式中，有義鏈的核苷酸序列包含表2、3、5、6、8、9、11、12、14、15、17、18、20、21、24、25、27-30、32或33任一項中的有義鏈核苷酸序列的任一種。
4、在一些實施方式中，有義鏈包含與seq?id?no:1的核苷酸618-640、1215-1237、1248-1270、1403-1425、4051-4073、4393-4415、4398-4420、4403-4425、4441-4463、4518-4540、4548-4570、5105-5127、5215-5237、5217-5239、5221-5243、5222-5244、5366-5388、5372-5394、5450-5472、5509-5531、5883-5905、6009-6031、6010-6032、6011-6033、6012-6034、6013-6035、6014-6036、6015-6037、6347-6369、6512-6534、7523-7545、7525-7547、7526-7548、9127-9149、9531-9553或9538-9560中任一個核苷酸序列相差不超過0、1、2或3個核苷酸的至少15個連續(xù)核苷酸。
5、在一些實施方式中，反義鏈包含至少15個連續(xù)核苷酸，其與選自ad-953769.1、ad-953778.1、ad-953784.1、ad-953786.1、ad-953849.1、ad-953854.1、ad-953855.1、ad-953857.1、ad-953862.1、ad-953866.1、ad-953867.1、ad-953880.1、ad-953883.1、ad-953884.1、ad-953885.1、ad-953886.1、ad-953887.1、ad-953888.1、ad-953889.1、ad-953891.1、ad-953896.1、ad-953898.1、ad-953899.1、ad-953900.1、ad-953901.1、ad-953902.1、ad-953903.1、ad-953904.1、ad-953907.1、ad-953911.1、ad-953921.1、ad-953923.1、ad-953924.1、ad-953932.1和ad-953933.1、ad-953937.1的雙鏈體的任一條反義鏈核苷酸序列相差不包過0、1、2或3個核苷酸。
6、在一些實施方式中，親脂部分通過接頭或載體綴合。
7、另一方面，本專利技術提供了用于抑制細胞中亨廷頓(htt)表達的雙鏈核糖核酸(dsrna)，其中dsrna包含形成雙鏈區(qū)的有義鏈和反義鏈，其中反義鏈包含對于編碼htt的mrna的互補區(qū)，并且其中互補區(qū)域包含與表2、3、5、6、8、9、11、12、14、15、17、18、20、21、24、25、27-30、32或33任一項中的反義核苷酸序列的任一種相差不超過3、2、1或0個核苷酸的至少15(例如15、16、17、18、19、20或21)個連續(xù)核苷酸。
8、有義鏈、反義鏈或兩者可與一個或多個親脂部分綴合。在一些實施方式中，親脂部分與dsrna藥劑的雙鏈區(qū)中的一個或多個內部位置綴合，例如一個或多個親脂部分可與反義鏈上的一個或多個內部位置綴合。在一些實施方式中，一個或多個親脂部分通過接頭或載體與至少一條鏈上的一個或多個內部位置綴合。
9、在一些實施方式中，通過logkow測量的親脂部分的親脂性超過0。
10、在一些實施方式中，通過dsrna藥劑的血漿蛋白結合測定中的未結合部分測量的dsrna藥劑的疏水性超過0.2。在一些實施方式中，血漿蛋白結合測定是使用人血清白蛋白的電泳遷移率變動測定。
11、在一些實施方式中，內部位置包括除了有義鏈或反義鏈的每一末端的末端兩個位置之外的所有位置。在其他實施方式中，內部位置包括除了有義鏈或反義鏈的每一末端的末端三個位置之外的所有位置。
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【技術保護點】
1.一種用于抑制亨廷頓(HTT)表達的雙鏈核糖核酸(dsRNA)藥劑，其中所述dsRNA藥劑包含形成雙鏈區(qū)的有義鏈和反義鏈，
2.根據(jù)權利要求1所述的dsRNA藥劑，其中所述有義鏈的核苷酸序列包含表2、3、5、6、8、9、11、12、14、15、17、18、20、21、24、25、27-30、32或33任一項中的有義鏈核苷酸序列的任一種。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的dsRNA藥劑，其中所述親脂部分通過接頭或載體綴合。
4.一種用于抑制細胞中亨廷頓(HTT)表達的雙鏈核糖核酸(dsRNA)，其中所述dsRNA包含形成雙鏈區(qū)的有義鏈和反義鏈，其中所述反義鏈包含對于編碼HTT的mRNA的互補區(qū)，和其中所述互補區(qū)包含與表2、3、5、6、8、9、11、12、14、15、17、18、20、21、24、25、27-30、32或33任一項中的反義核苷酸序列的任一種相差不超過3個核苷酸的至少15個連續(xù)核苷酸。
5.根據(jù)權利要求4所述的dsRNA藥劑，其中所述有義鏈、所述反義鏈、或所述有義鏈和所述反義鏈兩者與一個或多個親脂部分綴合。
6.
7.根據(jù)權利要求5或6所述的dsRNA藥劑，其中所述一個或多個親脂部分與所述反義鏈上的一個或多個內部位置綴合。
8.根據(jù)權利要求5或6所述的dsRNA藥劑，其中所述一個或多個親脂部分通過接頭或載體與至少一條鏈上的一個或多個內部位置綴合。
9.根據(jù)權利要求1-3和5-8中任一項所述的dsRNA藥劑，其中通過logKow測量的所述親脂部分的親脂性超過0。
10.根據(jù)權利要求1-3和5-9中任一項所述的dsRNA藥劑，其中通過所述dsRNA藥劑的血漿蛋白結合測定中的未結合部分測量的，所述dsRNA藥劑的疏水性超過0.2。
...【技術特征摘要】
1.一種用于抑制亨廷頓(htt)表達的雙鏈核糖核酸(dsrna)藥劑，其中所述dsrna藥劑包含形成雙鏈區(qū)的有義鏈和反義鏈，
2.根據(jù)權利要求1所述的dsrna藥劑，其中所述有義鏈的核苷酸序列包含表2、3、5、6、8、9、11、12、14、15、17、18、20、21、24、25、27-30、32或33任一項中的有義鏈核苷酸序列的任一種。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的dsrna藥劑，其中所述親脂部分通過接頭或載體綴合。
4.一種用于抑制細胞中亨廷頓(htt)表達的雙鏈核糖核酸(dsrna)，其中所述dsrna包含形成雙鏈區(qū)的有義鏈和反義鏈，其中所述反義鏈包含對于編碼htt的mrna的互補區(qū)，和其中所述互補區(qū)包含與表2、3、5、6、8、9、11、12、14、15、17、18、20、21、24、25、27-30、32或33任一項中的反義核苷酸序列的任一種相差不超過3個核苷酸的至少15個連續(xù)核苷...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：M·M·桑達拉潘迪安，J·D·麥金因克，B·L·博斯特懷克，
申請(專利權)人：阿爾尼拉姆醫(yī)藥品有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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