【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥領域，具體涉及一種brd4抑制劑及其制備方法和用途。
技術介紹
1、研究表明，賴氨酸乙酰化(kac)是一種重要且普遍的表觀遺傳修飾，對基因轉錄、代謝過程和細胞信號傳導方面起著關鍵調控作用，在腫瘤、神經性退行性疾病等形成中至關重要。
2、其中bet是一類含溴結構域和額外終端域家族蛋白(brd)，由n端兩個高度保守且串聯的溴結構域(bd1和bd2)和在c端的末端外結構域(et)組成，可識別組蛋白h3和h4上的乙酰化殘基。在brd2、brd3、brd4和brdt四個蛋白成員中，brd4被稱為乙酰化賴氨酸的“reader”。brd4的bd1和bd2結構域，由約110個氨基酸組成，由四個反平行的α螺旋(αz、αa、αb和αc)和兩個疏水環(za和bc)組成。brd4的晶體結構表明，疏水環za和bc環之間形成了一個疏水腔，可特異性識別乙酰化賴氨酸，這也是brd4抑制劑開發的關鍵特征。
3、作為一種重要的細胞周期調節蛋白，brd4充當關鍵的轉錄調節因子，可特異性結合乙酰化組蛋白尾部，募集疾病相關靶基因，并作用于啟動子和/或增強子區域，以促進基因表達，而組蛋白乙酰化異常會影響細胞分化和凋亡，進而引起炎癥、腫瘤等疾病，因此可通過抑制brd4來治療疾病。目前，bet抑制劑被用于治療癌癥和相關疾病，但仍面臨挑戰，如特異性不高導致副作用，長期使用可能引發耐藥性。此外，bet抑制劑被報道對一些中樞神經系統疾病具有良好的治療效果，但目前所開發bet抑制劑多數不能通過血腦屏障，難以起到治療效果。因此，需要進一步開發新
4、文獻(doi：10.1039/c2md20189e)公開了一種brd4小分子抑制劑，化合物28a：但是，該化合物通過差示掃描熒光法測試小分子化合物在升溫過程中熔解溫度的變化(δtm/℃)為3.2，對brd4蛋白的抑制活性低(其pic50僅為6.5)，其靶點親和力有待進一步提高。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于提供一種brd4抑制劑及其制備方法和用途。
2、本專利技術提供了式i所示化合物、其互變異構體、其立體異構體、其水合物、其溶劑化物、其藥學上可接受的鹽、其前藥、其放射性標記物：
3、
4、其中，a1選自ch、n；
5、環a2選自無、未被取代或被一個或兩個以上a3取代的5～6元雜環，a3選自c1～3烷基；
6、a4選自氫、羰基；
7、環b為未被取代或被一個或兩個以上b’取代的苯基或6元氮雜芳基，b’選自氫、鹵素、硝基、羥基、c1～3烷基、c1～3烷氧基、3～6元雜環烷基；
8、環c為未被取代或被一個或兩個以上c’取代的5～6元雜環，c’選自c1～3烷基、c1～3烷氧基。
9、進一步地，所述化合物的結構如式ii所示：
10、
11、其中，a選自nr3、o或chr3；
12、r3選自氫、c1～3烷基；
13、r4、r5、r6獨立地選自氫、鹵素、硝基、羥基、c1～3烷基、c1～3烷氧基、3～6元雜環烷基；
14、r7、r8獨立地選自氫、未被取代或被一個或兩個以上r”取代的5～6元雜環，且r7、r8不同時為氫，r”選自c1～3烷基；所述5～6元雜環選自以下結構：
15、
16、進一步地，所述化合物的結構如式iii所示：
17、
18、其中，r9、r10獨立地選自氫、未被取代或被一個或兩個以上r”’取代的5元雜環，且r9、r10不同時為氫，r”’選自c1～3烷基；所述5元雜環選自：
19、
20、x1為鹵素。
21、進一步地，所述化合物的結構如式iv所示：
22、
23、其中，b1、b3獨立地選自n或ch；b2選自n或cr13；
24、r11、r12、r13獨立地選自氫、鹵素、硝基、羥基、c1～3烷基、3～6元雜環烷基；
25、r14、r15獨立地選自氫、未被取代或被一個或兩個以上r””取代的5～6元雜環，且r14、r15不同時為氫，r””選自c1～3烷基；所述5～6元雜環選自以下結構：
26、
27、進一步地，所述化合物的結構如式v所示：
28、
29、其中，r9、r10獨立地選自氫、未被取代或被一個或兩個以上r”‘取代的5～6元雜環，r”’選自氫、c1～3烷基；
30、x1為鹵素。
31、進一步地，上述化合物、其互變異構體、其立體異構體、其水合物、其溶劑化物、其藥學上可接受的鹽、其前藥、其放射性標記物選自以下化合物之一：
32、
33、
34、
35、本專利技術還提供了一種制備上述化合物的方法，所述方法包括以下步驟：
36、
37、(1)化合物a與化合物b反應，得到化合物d；
38、(2)化合物d與化合物c反應，即得所述化合物；或者，化合物d與化合物c反應，得到中間體，中間體與三溴化硼反應，即得所述化合物；
39、其中，xa、xb為鹵素。
40、本專利技術還提供了上述化合物、其互變異構體、其立體異構體、其水合物、其溶劑化物、其藥學上可接受的鹽、其前藥、其放射性標記物在制備brd4抑制劑中的用途。
41、進一步地，所述brd4抑制劑為預防和/或治療阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化癥、多發硬化、情緒障礙、急性髓系白血病、非小細胞肺癌、前列腺癌、對發行骨髓瘤、乳腺癌、膠質母細胞瘤、腎細胞癌或甲狀腺癌的藥物。
42、本專利技術還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物是以上述化合物、其互變異構體、其立體異構體、其水合物、其溶劑化物、其藥學上可接受的鹽、其前藥、其放射性標記物為活性成分，加上藥學上可接受的輔料制備而成的制劑。
43、實驗結果表明，本專利技術合成的化合物是一種brd4抑制劑，其結構新穎，藥代動力學性質優良，藥效佳，成藥性好，具有良好的親和力、高選擇性以及良好的血腦屏障穿透能力，可以有效治療brd4相關的疾病，具有良好的應用前景。
44、關于本專利技術的使用術語的定義：除非另有說明，本文中基團或者術語提供的初始定義適用于整篇說明書的該基團或者術語；對于本專利技術沒有具體定義的術語，應該根據公開內容和上下文，給出本領域技術人員能夠給予它們的含義。其中：
45、“放射性標記物”是一種化學化合物，是放射性形式的同位素標記物。
46、碳氫基團中碳原子含量的最小值和最大值通過前綴表示，例如，前綴ca～b烷基表示任何含“a”至“b”個碳原子的烷基。例如，c1～3烷基是指包含1、2或3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，以此類推。
47、“烷基”是指具有指定數目的成員原子的飽和烴鏈。烷基基團可以是直鏈或支鏈，本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.式I所示化合物、其互變異構體、其立體異構體、其水合物、其溶劑化物、其藥學上可接受的鹽、其前藥、其放射性標記物：
2.根據權利要求1所述化合物、其互變異構體、其立體異構體、其水合物、其溶劑化物、其藥學上可接受的鹽、其前藥、其放射性標記物，其特征在于，所述化合物的結構如式II所示：
3.根據權利要求1所述化合物、其互變異構體、其立體異構體、其水合物、其溶劑化物、其藥學上可接受的鹽、其前藥、其放射性標記物，其特征在于，所述化合物的結構如式III所示：
4.根據權利要求1所述化合物、其互變異構體、其立體異構體、其水合物、其溶劑化物、其藥學上可接受的鹽、其前藥、其放射性標記物，其特征在于，所述化合物的結構如式IV所示：
5.根據權利要求1所述化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、前藥、放射性標記物，其特征在于，所述化合物的結構如式V所示：
6.根據權利要求1-5任一項所述化合物、其互變異構體、其立體異構體、其水合物、其溶劑化物、其藥學上可接受的鹽、其前藥、其放射性標記物，其特征在于，所述化合物、
7.一種制備權利要求1-6任一項所述化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：
8.權利要求1-6任一項所述化合物、其互變異構體、其立體異構體、其水合物、其溶劑化物、其藥學上可接受的鹽、其前藥、其放射性標記物在制備BRD4抑制劑中的用途。
9.根據權利要求8所述的用途，其特征在于，所述BRD4抑制劑為預防和/或治療阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化癥、多發硬化、情緒障礙、急性髓系白血病、非小細胞肺癌、前列腺癌、對發行骨髓瘤、乳腺癌、膠質母細胞瘤、腎細胞癌或甲狀腺癌的藥物。
10.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物是以權利要求1-6任一項所述化合物、其互變異構體、其立體異構體、其水合物、其溶劑化物、其藥學上可接受的鹽、其前藥、其放射性標記物為活性成分，加上藥學上可接受的輔料制備而成的制劑。
...【技術特征摘要】
1.式i所示化合物、其互變異構體、其立體異構體、其水合物、其溶劑化物、其藥學上可接受的鹽、其前藥、其放射性標記物：
2.根據權利要求1所述化合物、其互變異構體、其立體異構體、其水合物、其溶劑化物、其藥學上可接受的鹽、其前藥、其放射性標記物，其特征在于，所述化合物的結構如式ii所示：
3.根據權利要求1所述化合物、其互變異構體、其立體異構體、其水合物、其溶劑化物、其藥學上可接受的鹽、其前藥、其放射性標記物，其特征在于，所述化合物的結構如式iii所示：
4.根據權利要求1所述化合物、其互變異構體、其立體異構體、其水合物、其溶劑化物、其藥學上可接受的鹽、其前藥、其放射性標記物，其特征在于，所述化合物的結構如式iv所示：
5.根據權利要求1所述化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、前藥、放射性標記物，其特征在于，所述化合物的結構如式v所示：
6.根據權利要求1-5任一項所述化合物、其互變異構體、其立體異構體、其水合物、其溶劑化物、其藥學上可...
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