【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物制備領域，具體涉及一種基于中空介孔聚多巴胺納米粒的給藥系統的制備方法和應用。
技術介紹
1、炎癥性腸病(ibds)主要包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎。ibd在全世界范圍內發病率高，其中北美克羅恩病的發病率最高。統計數據顯示，加拿大估計有12.9萬人罹患有該病。雖然發病時通常在成年期，但越來越多的兒童被診斷患有ibd。該病的死亡率雖低，但目前仍無法治愈，需終身治療。此外，ibd患者發生抑郁癥和神經退行性病變的風險較普通人大大增加。由于病程遷延反復，嚴重影響病人生活質量，同時也給醫療系統帶來巨大的負擔。
2、治療ibd通常使用可以減輕癥狀和減少結腸內膜炎癥的藥物，如包括5-氨基水楊酸在內的抗炎藥物，硫唑嘌呤、巰基嘌呤和甲氨蝶呤等免疫抑制劑。這類療法在減輕炎癥程度方面非常有效，但也有很多副作用。例如，服用此類藥物化合物可引起體液潴留、失眠、體重增加、嗜睡、高血壓、便秘和嘔吐等。
3、目前，西醫治療ibd的方案也已由簡單抗炎向糾正紊亂的腸道免疫功能轉變。越來越多的西醫治療方案把重點放在tnf-α、il-12、il-23等免疫相關因子的生物治療上。然而，有超過1/3的ibd病人對抗tnf-α的生物療法不響應。而那些響應英夫利昔單抗，或者阿達木單抗治療的病人中，每年仍有13％或者20％的風險對這兩種生物制劑失去響應性，導致治療失敗。同時，生物制劑價格昂貴，長期使用給患者帶來沉重的經濟負擔，并且會導致患者罹患自身免疫性疾病、皮膚病(如濕疹、牛皮癬)，甚至誘發惡性腫瘤。因此，免疫抑制劑依舊是西醫維持治療ib
技術實現思路
1、為解決現有技術中，藥物副作用強，生物制劑價格昂貴，且給藥效率差的問題，本專利技術主要提供了一種能靶向ibds病變腸道組織遞送藥物的基于中空介孔聚多巴胺納米粒的給藥系統：
2、一種基于中空介孔聚多巴胺納米粒的給藥系統，包括由中空介孔聚多巴胺納米粒和負載于該中空介孔聚多巴胺納米粒內和/或外的藥物形成的載藥前驅體，以及包裹于所述載藥前驅體外的腸溶材料；所述藥物包括具有神經保護作用的藥物和乙酰膽堿酯酶抑制劑。
3、進一步的，所述具有神經保護作用的藥物為吡拉西坦；所述乙酰膽堿酯酶抑制劑為氫溴酸加蘭他敏；所述腸溶材料包括果膠、蟲膠、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸樹脂類、纖維素類或殼聚糖中的一種。
4、進一步的，所述具有神經保護作用的藥物載藥量為35～45％；所述乙酰膽堿酯酶抑制劑的載藥量為15～25％。
5、進一步的，所述載藥前驅體的平均粒徑為300～1000nm。
6、一種上述的基于中空介孔聚多巴胺納米粒的給藥系統的制備方法，包括以下步驟：
7、a，在攪拌、超聲的條件下，將聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯加入水和乙醇的混合溶液中，分散均勻，得到聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯分散液；然后，于分散液中加入3,3',5,5'-四甲基聯苯胺，混合1～3h，得第一混合體系；于第一混合體系中加入三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽溶液和鹽酸多巴胺溶液繼續攪拌反應，得到混合液；離心洗滌后，收集得到中空介孔聚多巴胺納米粒；
8、b，中空介孔聚多巴胺納米粒充分分散在藥物的飽和溶液中，充分混合，得到混合液；分離收集固體并凍干，得到載藥前驅體；
9、c，制備載藥前驅體分散液，然后于載藥前驅體分散液中加入腸溶材料溶液，充分混合，即得。
10、進一步的，步驟a所述聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯在水和乙醇的混合溶液中的濃度為2～10mg/ml；所述水和乙醇的混合溶液中的水和乙醇溶液的體積比為1：0.25～4；所述聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯分散液和3,3',5,5'-四甲基聯苯胺的體積比為80～120：1；所述三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽溶液的濃度為40～50mg/ml；所述鹽酸多巴胺溶液的濃度為5～10mg/ml；所述三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽溶液與鹽酸多巴胺溶液的體積比為1：1；所述第一混合體系與鹽酸多巴胺溶液的體積比為12～15：1。
11、進一步的，步驟a所述攪拌的攪拌速度為400～500rpm，超聲頻率為30～40khz，超聲功率為200～300w；步驟a所述攪拌反應時間為18～24h；步驟a所述離心洗滌的洗滌液為1：2體積比的丙酮與乙醇的混合液；所述離心的條件為13000rpm，10min，離心洗滌兩次收集得到中空介孔聚多巴胺納米粒。
12、進一步的，步驟b所述混合的攪拌速度為300～800rpm，混合時間為20～28h；步驟b所述分離的離心條件為13000rpm，10min；步驟b所述分離是離心一次收集沉淀；步驟b所述凍干的條件為-80
13、℃，2pa下冷凍干燥。
14、進一步的，步驟c所述載藥前驅體水分散液的濃度為2～20mg/ml；步驟c所述腸溶材料的濃度為2～20mg/ml；所述載藥前驅體分散液和腸溶材料溶液的體積比為1：0.25～4。
15、一種上述的基于中空介孔聚多巴胺納米粒的給藥系統在制備治療炎癥性腸病的藥物中的應用，其特征在于，維持受損腸道組織的神經豐度，恢復病變腸道組織內的神經免疫功能。
16、采用上述方案，本專利技術方法具有以下優點：
17、1、本專利技術的給藥系統，創造性地使用并非治療腸胃的神經營養藥物吡拉西坦，和抗膽堿酯酶的氫溴酸加蘭他敏。兩種藥物共同作用，通過恢復ibd患者腸道內的神經網絡結構，并通過cap通路，減少促炎性細胞因子，調節靶免疫細胞的功能，協同減少腸道內神經元的壞死，并誘導腸道內的神經嵴干細胞分化為神經元。
18、2、本專利技術將具有神經保護作用的藥物和乙酰膽堿酯酶抑制劑載入中空多孔聚多巴胺納米粒中，協同發揮抗炎作用的同時可修復腸道屏障系統，重建腸道穩態。選擇腸溶材料對共載藥系統進行修飾，實現靶向免疫細胞遞藥的功能，防止遞藥系統口服后出現藥物滲漏和提前釋放的問題，實現靶向腸道免疫細胞遞送的目的。
19、3、本專利技術的給藥系統基于中空介孔聚多巴胺納米粒，可以大大增加納米平臺載藥的能力，有利于實現多種治療藥物的共載送，納米尺寸遞藥系統的構建能夠充分利用ibd腸道的滲漏特性，實現被動靶向，進一步提高遞藥效率，且制備過程中不采用危險性試劑，構建的更加安全、無毒性。
20、4、神經元-巨噬細胞串擾是迷走神經-膽堿能抗炎通路(caip)發揮作用的關鍵單元之一。通過刺激迷走神經(vns)來獲得顯著的抗炎效果已經用于臨床治療，然而vns療法有其局限性，即受制于神經組織的結構功能完整性。本專利技術立足于修復受損腸道神經組織的結構與功能，能夠糾正ibd失調的腸道神經免疫功能，為提高ibd的治療效果提供支持。
21、5、本專利技術的給藥系統能夠顯著升高組織內m2巨噬細胞的比例，相對于促炎表型的m1巨噬細胞而言，m2巨噬細胞具有抗炎、促淋巴管生成和促傷口愈合的作用，還能增加腸道上皮細胞的屏障功能。
22、6、本專利技術的給藥系統所采用的中空介孔聚多巴胺納米粒還具有良好的類sod本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種基于中空介孔聚多巴胺納米粒的給藥系統，其特征在于，包括由中空介孔聚多巴胺納米粒和負載于該中空介孔聚多巴胺納米粒內和/或外的藥物形成的載藥前驅體，以及包裹于所述載藥前驅體外的腸溶材料；所述藥物包括具有神經保護作用的藥物和乙酰膽堿酯酶抑制劑。
2.根據權利要求1所述的基于中空介孔聚多巴胺納米粒的給藥系統，其特征在于，所述具有神經保護作用的藥物為吡拉西坦；所述乙酰膽堿酯酶抑制劑為氫溴酸加蘭他敏；所述腸溶材料包括果膠、蟲膠、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸樹脂類、纖維素類或殼聚糖中的一種。
3.根據權利要求1所述的基于中空介孔聚多巴胺納米粒的給藥系統，其特征在于，所述具有神經保護作用的藥物載藥量為35～45％；所述乙酰膽堿酯酶抑制劑的載藥量為15～25％。
4.根據權利要求1所述的基于中空介孔聚多巴胺納米粒的給藥系統，其特征在于，所述載藥前驅體的平均粒徑為300～1000nm。
5.一種權利要求1所述的基于中空介孔聚多巴胺納米粒的給藥系統的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
6.根據權利要求5所述的基于中空介孔聚多巴胺納
7.根據權利要求5所述的基于中空介孔聚多巴胺納米粒的給藥系統的制備方法，其特征在于，步驟a所述攪拌的攪拌速度為400～500rpm，超聲頻率為30～40kHz，超聲功率為200～300W；步驟a所述攪拌反應時間為18～24h；步驟a所述離心洗滌的洗滌液為1：2體積比的丙酮與乙醇的混合液；所述離心的條件為13000rpm，10min，離心洗滌兩次收集得到中空介孔聚多巴胺納米粒。
8.根據權利要求5所述的基于中空介孔聚多巴胺納米粒的給藥系統的制備方法，其特征在于，步驟b所述混合的攪拌速度為300～800rpm，混合時間為20～28h；步驟b所述分離的離心條件為13000rpm，10min；步驟b所述分離是離心一次收集沉淀；步驟b所述凍干的條件為-80℃，2Pa下冷凍干燥。
9.根據權利要求5所述的基于中空介孔聚多巴胺納米粒的給藥系統的制備方法，其特征在于，步驟c所述載藥前驅體水分散液的濃度為2～20mg/mL；步驟c所述腸溶材料的濃度為2～20mg/mL；所述載藥前驅體分散液和腸溶材料溶液的體積比為1：0.25～4。
10.一種權利要求1～4任意一項的基于中空介孔聚多巴胺納米粒的給藥系統在制備治療炎癥性腸病的藥物中的應用，其特征在于，維持受損腸道組織的神經豐度，恢復病變腸道組織內的神經免疫功能。
...【技術特征摘要】
1.一種基于中空介孔聚多巴胺納米粒的給藥系統，其特征在于，包括由中空介孔聚多巴胺納米粒和負載于該中空介孔聚多巴胺納米粒內和/或外的藥物形成的載藥前驅體，以及包裹于所述載藥前驅體外的腸溶材料；所述藥物包括具有神經保護作用的藥物和乙酰膽堿酯酶抑制劑。
2.根據權利要求1所述的基于中空介孔聚多巴胺納米粒的給藥系統，其特征在于，所述具有神經保護作用的藥物為吡拉西坦；所述乙酰膽堿酯酶抑制劑為氫溴酸加蘭他敏；所述腸溶材料包括果膠、蟲膠、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸樹脂類、纖維素類或殼聚糖中的一種。
3.根據權利要求1所述的基于中空介孔聚多巴胺納米粒的給藥系統，其特征在于，所述具有神經保護作用的藥物載藥量為35～45％；所述乙酰膽堿酯酶抑制劑的載藥量為15～25％。
4.根據權利要求1所述的基于中空介孔聚多巴胺納米粒的給藥系統，其特征在于，所述載藥前驅體的平均粒徑為300～1000nm。
5.一種權利要求1所述的基于中空介孔聚多巴胺納米粒的給藥系統的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
6.根據權利要求5所述的基于中空介孔聚多巴胺納米粒的給藥系統的制備方法，其特征在于，步驟a所述聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯在水和乙醇的混合溶液中的濃度為2～10mg/ml；所述水和乙醇的混合溶液中的水和乙醇溶液的體積比為1：0.25～4；所述聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯分散液和3,3',5,5'-四甲基聯苯胺的體積比為80～120：1；所述三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽溶液的濃度為40～50m...
【專利技術屬性】
技術研發人員：孟政杰，李學明，郭嘉琦，任浩，王祺玥，王永祿，蘆辰雨，
申請(專利權)人：南京工業大學，
類型：發明
國別省市：
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