【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本公開提供新降解劑(neodegrader)綴合物，其中新降解劑綴合至結(jié)合部分。亦提供包含綴合物的組合物。綴合物及組合物可用于治療有需要的個(gè)體的癌癥。
技術(shù)介紹
1、蛋白質(zhì)降解已通過免疫調(diào)節(jié)酰亞胺藥物的有效性被證實(shí)為一種治療策略。這些化合物具有結(jié)合cereblon(crbn)并促進(jìn)由crl4crbn?e3泛素連接酶介導(dǎo)的底物蛋白的募集及泛素化的能力。據(jù)認(rèn)為，免疫調(diào)節(jié)酰亞胺充當(dāng)“分子膠”，作為疏水性貼片填充結(jié)合界面，重新編程(reprogram)連接酶與新底物之間的蛋白質(zhì)相互作用。
2、盡管這些化合物作為癌癥的新穎療法令人興奮，但迄今為止，它們僅限于用于血液學(xué)惡性腫瘤，諸如多發(fā)性骨髓瘤及骨髓增生異常綜合征(mds)。擴(kuò)展可通過降解其他致癌蛋白(其中許多被認(rèn)為為“不可成藥的(undruggable)”)發(fā)揮作用的化合物的文庫為藥物開發(fā)的活躍領(lǐng)域。因此，持續(xù)需要可靶向這些替代性致癌蛋白且治療多種癌癥的新化合物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、用小分子gspt1降解劑治療癌癥患者已被證明推動(dòng)了臨床反應(yīng)，但與嚴(yán)重不良事件(ae)相關(guān)聯(lián)。癌癥常常在其表面上表達(dá)抗原，所述抗原在健康細(xì)胞上不表達(dá)或以低得多的水平表達(dá)。本專利技術(shù)基于以下發(fā)現(xiàn)：將gspt1降解有效載荷分子與結(jié)合癌細(xì)胞上的細(xì)胞表面抗原的抗體組合可提高gspt1降解劑的臨床功效及耐受性。
2、在某些方面中，本公開提供一種式(i)的綴合物：
3、
4、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：
5、a為1至
6、l為選自以下的接頭：
7、
8、其中：
9、為與氮原子的連接點(diǎn)；且
10、為與bm的連接點(diǎn)；且
11、bm為能夠特異性結(jié)合蛋白質(zhì)(例如作為細(xì)胞表面抗原的蛋白質(zhì))的結(jié)合部分。
12、在某些方面中，結(jié)合部分為抗體、抗體片段或抗原結(jié)合片段。在一些方面中，a為2至8。
13、在一些方面中，l為
14、
15、在一些方面中，l為
16、
17、在一些方面中，bm為抗體或其抗原結(jié)合部分。在一些方面中，結(jié)合部分結(jié)合的蛋白質(zhì)為表面抗原。在一些方面中，表面抗原包含5t4、ace、adrb3、akap-4、alk、雄激素受體、aoc3、app、axin1、axl、b7h3、b7-h4、bcl2、bcma、bcr-abl、boris、bst2、c242、c4.4a、ca?125、ca6、ca9、caix、ccl11、ccr5、cd123、cd133、cd138、cd142、cd15、cd15-3、cd171、cd179a、cd18、cd19、cd19-9、cd2、cd20、cd22、cd23、cd24、cd25、cd27l、cd28、cd3、cd30、cd31、cd300lf、cd33、cd352、cd37、cd38、cd4、cd40、cd41、cd44、cd44v6、cd5、cd51、cd52、cd54、cd56、cd62e、cd62p、cd62l、cd70、cd71、cd72、cd74、cd79a、cd79b、cd80、cd90、cd97、cd125、cd138、cd141、cd147、cd152、cd154、cd326、cea、ceacam5、cftr、凝集因子、ckit、密封蛋白3、密封蛋白18.2、cldn6、clec12a、cll-1、cll3、c-met、crypto?1生長因子、cs1、ctla-4、cxcr2、cxorf61、周期蛋白bl、cyp1b1、鈣黏蛋白-3、鈣黏蛋白-6、dll3、e7、ednrb、efna4、egfr、egfrviii、elf2m、emr2、enpp3、epcam、epha2、ephrin?a4、ephrin?b2、ephb4、erbb2(her2/neu)、erbb3、erg(tmprss2?ets融合基因)、etbr、etv6-aml、fap、fcar、fcrl5、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、flt3、葉酸受體α、葉酸受體β、folr1、fos相關(guān)抗原1、巖藻糖基gm1、gcc、gd2、gd3、globoh、gm3、gpc1、gpc2、gpc3、gploo、gpnmb、gpr20、gprc5d、gucy2c、havcr1、her2、her3、hgf、hmi.24、hmwmaa、hpv?e6、htert、icam、icos-l、ifn-α、ifn-γ、igf-i受體、igll1、il-2受體(il-2rα(即cd25)、il-2rβ(即cd122)、il-2rγ(即cd132))、il-4受體(il-4r、il-2rγ/il-13rα1)、il-13受體(il-13rα1、il-13rα2、il-4r)il-1受體(il-l?lra)、il-12受體(il-12rβ1、il-12rβ2)、il-23受體(il-12rβ1、il-23r)、il-22受體(il-22rα1、il-22rα2、il-10rβ)、il-5受體(il-5rα、csf2rb)、il-6受體(il-6rα、gp130)、干擾素受體、整合素(包括α4、αvβ3、αvβ5、αvβ6、α1β4、α4β1、α4β7、α5β1、α6β4、αiibβ3整合素)、整合素αv、腸羧基酯酶、kit、lage-la、lair1、lamp-1、lck、豆莢蛋白、劉易斯y、lfa-1(cd11a)、l-選擇素(cd62l)、lilra2、liv-1、lmp2、lrrc15、ly6e、ly6k、ly75、mad-ct-1、mad-ct-2、mage?al、melana/martl、間皮素、ml-iap、msln、黏蛋白、muc1、muc16、mut?hsp70-2、mycn、肌肉生長抑制素、na17、napi2b、nca-90、ncam、nectin-4、ngf、notch1、notch2、notch3、notch4、ny-br-1、ny-eso-1、o-乙酰基-gd2、or51e2、oy-tes1、p53、p53突變體、panx3、pap、pax3、pax5、p-cad、pcta-1/半乳糖凝集素8、pd-l1、pd-l2、pdgfr、pdgfr-β、磷脂酰絲氨酸、pik3ca、plac1、聚唾液酸、前列腺酶、prostein、存活素及端粒酶、prss21、psca、psma、ptk7、rage-1、rankl、ras、ras突變體、恒河猴因子、rhoc、ron、ror1、ror2、ru1、ru2、sart3、slamf7、slc44a4、slitrk6、精子蛋白17、鞘氨酸-1-磷酸鹽、ssea-4、ssx2、steap1、tag72、tarp、tcrβ、tem1/cd248、tem7r、肌腱蛋白c、tf、tgf-1、tgf-β2、tnf-α、tgs5、tie2、tim-1、tn?ag、trac、trail-r1、trail-r2、trop-2、trp-2、trpv1、tshr、腫瘤抗原c本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種式(I)的綴合物：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述綴合物為式(I)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述綴合物為式(I)的藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中a為2至8。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中a為3至5。
6.一種式(I)的綴合物：
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中a為2至8，并且L為
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中a為3至5。
9.根據(jù)權(quán)利要求6、7或8所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Bm為抗體或其抗原結(jié)合部分，所述抗體或其抗原結(jié)合部分包含重鏈可變區(qū)(VH)互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)1(VH-CDR1)，其包含如SEQ?ID?NO:1中所示的氨基酸序列；VH-CDR2，其包含如SEQ?ID?NO:2中所示的氨基酸序列；VH-CDR3，其包含如SEQ?ID?NO:3中所示的氨基酸序列；輕鏈可變區(qū)(VL)CDR1(VL-CDR1
10.根據(jù)權(quán)利要求6、7或8所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Bm為抗體或其抗原結(jié)合部分，所述抗體或其抗原結(jié)合部分包含：VH，其包含如SEQ?ID?NO:4所列的氨基酸序列；及VL，其包含如SEQ?ID?NO:8中所示的氨基酸序列。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種式(i)的綴合物：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述綴合物為式(i)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述綴合物為式(i)的藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中a為2至8。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中a為3至5。
6.一種式(i)的綴合物：
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中a為2至8，并且l為
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中a為3至5。
9.根據(jù)權(quán)利要求6、7或8所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中bm為抗體或其抗原結(jié)合部分，所述抗體或其抗原結(jié)合部分包含重鏈可...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：N·費(fèi)雪金，P·U·帕克，C·白，
申請(專利權(quán))人：奧隆制藥，
類型：發(fā)明
國別省市：
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