【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及有機化學的藥物合成領域，具體涉及一種甲磺酸萘莫司他的中間體6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽的合成方法。
技術介紹
1、甲磺酸萘莫司他(nafamostat?mesylate)，cas號82956-11-4，分子式c19h17n5o2·(ch4o3s)2，結構式為：
2、
3、甲磺酸萘莫司他是janpantobacco公司研制的，1986年于日本首次上市，主要用于治療急性胰腺炎、慢性胰腺炎急性惡化，胰管造影后的急性胰腺炎、外傷性胰腺炎、手術后急性胰腺炎等癥狀，其屬于胍酸酯類蛋白酶抑制劑，對胰蛋白酶、血纖維蛋白酶、纖維蛋白酶、激肽釋放酶(血管舒緩素)及補體系統經典途徑的clr、cls等胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶有很強的選擇性抑制作用，對磷脂酶a2也有抑制作用，體外對與a2巨球蛋白結合的胰蛋白酶也有抑制作用，還可抑制由胰腺炎引起的胰酶活性上升以及進入血中的酶活性，對胰蛋白酶、腸激酶及內毒素經胰管逆行注入引起的各實驗性胰腺炎都有很好的治療效果，本產品療效好，更安全，毒副作用小。
4、甲磺酸萘莫司他最早合成是以6-溴-2-萘酚為原料經過與氰化亞銅發生氰化反應得到6-氰基-2-萘酚，然后在無水甲醇通入hcl氣體至飽和，加入6-氰基-2-萘酚發生pinner反應得到6-羥基-2-萘酚亞胺基甲酯鹽酸鹽，然后通入氨氣經過氨解反應得到6-脒基-2-萘酚，再與碳酸氫鉀和甲磺酸反應轉變為6-脒基-2-萘酚甲烷磺酸鹽。該方法中使用到氰化亞銅在酸性環境下極其易產生劇毒的氰化氫氣體，造成環境污染和人員傷害，工業化生產危
技術實現思路
1、為了解決上述技術問題，本專利技術提供6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽的合成方法。本專利技術的合成方法操作簡單、副反應少，且避免了氰化亞銅的使用，最終得到的6-脒基-2-萘酚甲烷磺酸鹽產品純度高。
2、本專利技術的目的可以通過以下技術方案實現：
3、6-脒基-2-萘酚甲烷磺酸鹽，其合成包括如下步驟：
4、步驟a、將6-甲氧基-2-萘甲醛加入二氯甲烷中攪拌5-10min后，再加入鹽酸羥胺、n,n-二異丙基乙胺、無水硫酸鈉，于38-42℃下回流攪拌反應10-12h，過濾并洗滌濾餅得濾液a；
5、進一步地，6-甲氧基-2-萘甲醛、鹽酸羥胺、n,n-二異丙基乙胺和無水硫酸鈉的用量比為1mol：1.05-1.2mol：1.05-1.2mol：1.4-1.5mol，6-甲氧基-2-萘甲醛、二氯甲烷總量的用量比為1g：8-12ml，反應用的二氯甲烷與洗滌濾餅用的二氯甲烷的體積比為12-14：1；
6、步驟b、將濾液a降溫至10-20℃后向其中滴加二氯亞砜，滴加二氯亞砜過程中保持溫度為20-30℃，在15-25℃下攪拌反應30-40min后加入碳酸鉀溶液1淬滅，分液后將有機相用硅膠干燥、過濾并洗滌濾餅得到含6-甲氧基-2-萘甲腈的二氯甲烷溶液即濾液b；
7、進一步地，濾液a、二氯亞砜的用量比為1580-1620ml：180-250mol，碳酸鉀溶液1的質量分數為20-25％；
8、步驟c、在保護氣體氛圍中，將濾液b降溫至5-15℃后向其中滴加三溴化硼，20-30℃下攪拌反應6-6.5h后，加入碳酸鉀溶液2淬滅，40-45℃下減壓濃縮、冷卻過濾并用水洗滌后，將濾餅后處理得到6-氰基-2-萘酚；
9、進一步地，濾液b、三溴化硼的用量比為1650-1680ml：180-300mol，碳酸鉀溶液2的質量分數為40-45％；濾餅后處理方法為將1-2g濾餅加至2-4g甲醇中于35-40℃下攪拌30-40min，再加水析出固體、過濾，于45-55℃下干燥8-12h；
10、步驟d、將甲醇攪拌降溫至0-15℃，滴加氯化亞砜，再加入6-氰基-2-萘酚，于25-35℃下攪拌反應18-20h后，將反應液后處理得到6-羥基-2-萘甲亞胺酸甲酯鹽酸鹽；
11、進一步地，氯化亞砜和6-氰基-2-萘酚的用量比為6-10mol：1mol；甲醇和6-氰基-2-萘酚的用量比為8-12ml：1g；反應液后處理方法為將反應液過濾，并將過濾得到的固體用甲基叔丁基醚洗滌后，于40-55℃下干燥8-12h；
12、步驟e、將甲醇、6-羥基-2-萘甲亞胺酸甲酯鹽酸鹽和碳酸銨于35-45℃下攪拌反應6-6.5h后，40-55℃下減壓濃縮6-6.5h后，加入碳酸鉀溶液3室溫攪拌4-4.5h后離心、過濾并用水洗滌得含6-脒基-2-萘酚碳酸鹽的濕品；
13、進一步地，6-羥基-2-萘甲亞胺酸甲酯鹽酸鹽、碳酸銨的用量比為1mol：2-6mol；6-羥基-2-萘甲亞胺酸甲酯鹽酸鹽、甲醇的用量比為1g：8-12ml，碳酸鉀溶液3的質量分數為10-15％；
14、步驟f、將含6-脒基-2-萘酚碳酸鹽的濕品加入甲醇中，攪拌下滴加甲烷磺酸，繼續攪拌25-35min后，再加入甲基叔丁基醚室溫攪拌2-2.5h后離心、過濾并用甲基叔丁基醚洗滌濾餅，于40-45℃下干燥8-12h得到6-脒基-2-萘酚磺酸鹽；
15、進一步地，含6-脒基-2-萘酚碳酸鹽的濕品和甲烷磺酸的用量比為28.5-29.5kg：105-150mol；含6-脒基-2-萘酚碳酸鹽的濕品、甲醇、甲基叔丁基醚總量的用量比為1.5-2.5g：3-5ml：25-35ml，參與反應的甲基叔丁基醚與洗滌濾餅用的甲基叔丁基醚的體積比例為10-12：1。
16、所述6-脒基-2-萘酚甲烷磺酸鹽的合成路線如下：
17、
18、其中，化合物1為6-甲氧基-2-萘甲醛，化合物2為(e)-6-甲氧基-2-萘甲醛肟，化合物3為6-甲氧基-2-萘甲腈，化合物4為6-氰基-2-萘酚，化合物5為6-羥基-2-萘甲亞胺酸甲酯鹽酸鹽，化合物6為6-脒基-2-萘酚碳酸鹽，化合物7為6-脒基-2-萘酚甲烷磺酸鹽。
19、本專利技術的有益效果：本專利技術提供了6-脒基-2-萘酚甲烷磺酸鹽的合成方法，所述6-脒基-2-萘酚甲烷磺酸鹽是以6-甲氧基-2-萘甲醛為原料，與鹽酸羥胺反應生成(e)-6-甲氧基-2-萘甲醛肟，(e)-6-甲氧基-2-萘甲醛肟再與氯化亞砜反應得到6-甲氧基-2-萘甲腈，6-甲氧基-2-萘甲腈通過demethylation反應脫除甲基得到6-氰基-2-萘酚，6-氰基-2-萘酚與氯化亞砜和甲醇通過pinner反應生成6-羥基-2-萘甲亞胺酸甲酯鹽酸鹽，6-羥基-2-萘甲亞胺酸甲酯鹽酸鹽再與碳酸銨反應得到6-脒基-2-萘酚碳酸鹽，最后6-脒基-2-萘酚碳酸鹽與甲烷磺酸反應生成6-脒基-2-萘酚甲烷磺酸鹽。本專利技術的6-脒基-2-萘酚甲烷磺酸鹽的合成方法具有以下有益效果：
20、1.本專利技術合成方法中不使用劇毒物進行反應，環境污染小，對環境友好。
21、2.反應條件溫和、操作簡單、對設備要求低，工業化可行性高。
22、3.合成工藝副反應少，純度高，節約成本。
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1.6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽的合成方法，其特征在于：包括如下步驟：
2.根據權利要求1所述的6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽的合成方法，其特征在于：所述6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽的合成路線如下：
3.根據權利要求1所述的6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽的合成方法，其特征在于：步驟a中6-甲氧基-2-萘甲醛、鹽酸羥胺、N,N-二異丙基乙胺和無水硫酸鈉的用量比為1mol：1.05-1.2mol：1.05-1.2mol：1.4-1.5mol，6-甲氧基-2-萘甲醛、二氯甲烷總量的用量比為1g：8-12ml，反應用的二氯甲烷與洗滌濾餅用的二氯甲烷的體積比為12-14：1。
4.根據權利要求1所述的6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽的合成方法，其特征在于：步驟b中濾液a、二氯亞砜的用量比為1580-1620mL：180-250mol，碳酸鉀溶液1的質量分數為20-25％。
5.根據權利要求1所述的6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽的合成方法，其特征在于：步驟c中濾液b、三溴化硼的用量比為1650-1680mL：180-300mol，碳酸鉀溶液2的質量分數為40-45％
6.根據權利要求1所述的6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽的合成方法，其特征在于：步驟d中氯化亞砜和6-氰基-2-萘酚的用量比為6-10mol：1mol；甲醇和6-氰基-2-萘酚的用量比為8-12mL：1g。
7.根據權利要求1所述的6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽的合成方法，其特征在于：步驟e中6-羥基-2-萘甲亞胺酸甲酯鹽酸鹽、碳酸銨的用量比為1mol：2-6mol；6-羥基-2-萘甲亞胺酸甲酯鹽酸鹽、甲醇的用量比為1g：8-12mL，碳酸鉀溶液3的質量分數為10-15％。
8.根據權利要求1所述的6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽的合成方法，其特征在于：步驟f中含6-脒基-2-萘酚碳酸鹽的濕品和甲烷磺酸的用量比為28.5-29.5kg：105-150mol；含6-脒基-2-萘酚碳酸鹽的濕品、甲醇、甲基叔丁基醚總量的用量比為1.5-2.5g：3-5mL：25-35mL，參與反應的甲基叔丁基醚與洗滌濾餅用的甲基叔丁基醚的體積比例為10-12：1。
...【技術特征摘要】
1.6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽的合成方法，其特征在于：包括如下步驟：
2.根據權利要求1所述的6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽的合成方法，其特征在于：所述6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽的合成路線如下：
3.根據權利要求1所述的6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽的合成方法，其特征在于：步驟a中6-甲氧基-2-萘甲醛、鹽酸羥胺、n,n-二異丙基乙胺和無水硫酸鈉的用量比為1mol：1.05-1.2mol：1.05-1.2mol：1.4-1.5mol，6-甲氧基-2-萘甲醛、二氯甲烷總量的用量比為1g：8-12ml，反應用的二氯甲烷與洗滌濾餅用的二氯甲烷的體積比為12-14：1。
4.根據權利要求1所述的6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽的合成方法，其特征在于：步驟b中濾液a、二氯亞砜的用量比為1580-1620ml：180-250mol，碳酸鉀溶液1的質量分數為20-25％。
5.根據權利要求1所述的6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽的合成方法，其特征在于：步驟c中濾液b、三溴化硼的用量比為1650-1680ml：...
【專利技術屬性】
技術研發人員：金偉，姜斌，劉歡，安魯凡，
申請(專利權)人：江蘇杜瑞制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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