【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及有機化學領域，尤其是涉及一種在溫和、可逆、且生物兼容的條件下進行二硫鍵交換的方法，適用于藥物開發、化學生物學以及動態共價化學領域。
技術介紹
1、在藥物開發、化學生物學和動態組合化學領域中，可在生物兼容條件下干凈、可逆地運行的復分解反應具有顯著優勢。其可逆性在自修復、循環利用或適應性要求高的系統中尤為寶貴，而生物兼容性使其能在生物醫學領域中得到應用。傳統的烯烴復分解和開環復分解聚合方法通常需要苛刻的反應條件，或使用在生物環境中具有潛在毒性的過渡金屬催化劑，限制了這些方法在實際應用中的多樣性。此外，這些方法還常伴有副反應，難以達到清潔的反應過程。
2、二硫鍵復分解是自然界中復分解反應的典型實例。由于二硫鍵的脆弱性，該鍵易于被斷裂，反應平衡后會生成多種二硫化物的混合物。在藥物化學和動態共價化學(dcc)研究中，二硫鍵復分解已被廣泛探索，通常通過生成硫醇自由基或硫醇負離子等短暫中間體來促進二硫鍵交換反應。現有的技術方法包括紫外輻照、碘、膦化合物、三乙基膦酰胺、n-碘代丁二酰亞胺、過渡金屬、電化學方法以及超聲波等。然而，這些方法往往存在各種缺陷，如苛刻的反應條件、生物兼容性差、催化劑易被氧化、純化非對稱二硫化物困難以及難以實現干凈的可逆性。此外，對于一些應用場景來說，反應需在水中、常溫和中性ph下進行，這對反應過程的控制提出了更高的挑戰。
技術實現思路
1、本專利技術提供了一種在溫和的生物兼容條件下進行二硫鍵可逆交換的方法，通過自由基介導的雙向控制的二硫鍵交換的方
2、本專利技術的一個重要特征是其雙向反應機制，特別是逆反應的設計。該逆反應通過移除反應生成的低沸點二甲基二硫化物或其他低沸點二硫化物，實現了非對稱二硫化物重新轉化為對稱二硫化物，從而達到可控的可逆反應。這一特性在動態共價化學和可再生材料的應用中具有重要意義。
3、為了解決本專利技術的技術問題，提出的技術方案為：一種在溫和的生物兼容條件下進行二硫鍵可逆交換的方法，其特征在于，使用羥基(對甲苯磺酰氧基)碘苯(htib)作為自由基引發劑，通過控制反應中二硫化物原料的濃度和減壓蒸餾低沸點二硫化物，實現對二硫鍵交換反應的精確控制，如反應式1和反應式2所示：
4、反應式1：
5、反應式2：
6、反應式1中，r的定義：r為鏈狀烷基、環狀烷基、苯基、取代的苯基、雜環芳基、取代的雜環芳基中的任意一種或者含有半胱氨酸衍生物、谷胱甘肽衍生物、糖類衍生物、卡托普利衍生物、硫胺素衍生物中的任意一種；
7、反應式1中，r1的定義：r1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基，二異戊基中的任意一種；
8、反應式2中，化學式iv的定義：脂肪烴環狀二硫醚及其衍生物、含有二硫鍵的環肽類化合物及其衍生物中的任意一種；
9、反應式2中，r2的定義：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基，二異戊基中的任意一種或者含有半胱氨酸衍生物、谷胱甘肽衍生物、糖類衍生物、卡托普利衍生物、硫胺素衍生物中的任意一種；
10、反應式2中，r3的定義：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基，二異戊基中的任意一種或者含有半胱氨酸衍生物、谷胱甘肽衍生物、糖類衍生物、卡托普利衍生物、硫胺素衍生物中的任意一種；
11、具體制備步驟如下：
12、(1)根據反應式1，在反應裝置中加入二硫化物(ⅰ)，過量的烷基二硫醚化合物(ⅱ)和催化量的羥基(對甲苯磺酰氧基)碘苯(htib)，加入適量水相溶劑，維持反應溫度在20℃以上，攪拌反應。反應完成后，對反應混合物進行分離純化，得非對稱二硫醚化合物(ⅲ)；根據反應式2，在反應裝置中加入環狀二硫化物(ⅰv)，過量的二硫醚化合物(v)和催化量的羥基(對甲苯磺酰氧基)碘苯(htib)，加入適量水相溶劑，維持反應溫度在20℃以上，攪拌反應。反應完成后，對反應混合物進行分離純化，得非對稱雙二硫醚化合物(vi)。
13、(2)根據反應式1和反應式2，逆反應通過減壓蒸餾移除生成的低沸點二硫醚化合物來驅動：在反應裝置中，加入二硫醚化合物(ⅲ)或(vi)；加入催化量的羥基(對甲苯磺酰氧基)碘苯(htib)；加入水相溶劑；通過邊攪拌邊減壓蒸餾操作，移除生成的低沸點二硫醚化合物(ⅱ)或(v)；反應完成后，對反應混合物進行分離純化，得二硫醚類化合物(ⅰ)或(iv)。
14、優選的，上式(i)中，為以下對稱二硫化合物中任意一種：
15、
16、優選的，上式(ii)中，為甲基二硫醚化合物；
17、優選的，上式(iii)中，為以下二硫醚化合物中任意一種：
18、
19、具體制備步驟如下：
20、(1)根據反應式1，在反應裝置中加入二硫醚化合物(ⅰ)，過量的甲基二硫醚化合物(ⅱ)和催化量的羥基(對甲苯磺酰氧基)碘苯(htib)，加入適量水相溶劑，維持反應溫度在20℃以上，攪拌反應。反應完成后，對反應混合物進行分離純化，得非對稱二硫醚化合物(ⅲ)；
21、(2)根據反應式1，逆反應通過減壓蒸餾移除生成的低沸點甲基二硫醚化合物來驅動：在反應裝置中，加入二硫醚化合物(ⅲ)；加入催化量的羥基(對甲苯磺酰氧基)碘苯(htib)；加入水相溶劑；通過邊攪拌邊減壓蒸餾操作，移除生成的低沸點二硫醚化合物(ⅱ)；反應完成后，對反應混合物進行分離純化，得二硫醚類化合物(ⅰ)。優選的，根據權利要求1所述的在溫和生物兼容條件下進行雙向二硫鍵交換的方法，其特征在于，該方法包括正反向控制，逆反應通過移除生成的低沸點二硫醚化合物(ⅱ)，能夠將非對稱二硫化物轉化回對稱二硫化物。
22、優選的，根據權利要求1所述在溫和的生物兼容條件下進行二硫鍵可逆交換的方法，其特征在于但不限于以下環肽類化合物的可逆交換：
23、
24、具體制備步驟如下：
25、在反應管中，將羥基(對甲苯磺酰氧基)碘苯(htib，0.1-1.0equiv.)、甲基二硫醚化合物(10-100equiv.)和肽(1.0equiv.)依次加入至ph?6-8的緩沖液中，在室溫下攪拌反應；lcms檢測反應，反應完成后，分離純化得到的偶聯產物。優選的，根據權利要求1所述的在溫和的生物兼容條件下進行二硫鍵可逆交換的方法，其特征在于但不限于胰島素二硫鍵的化學修飾。
26、在反應管中，將羥基(對甲苯磺酰氧基)碘苯(htib，0.1-1.0equiv.)、甲基二硫醚化合物(10-100equiv.)和人胰島素(1.0equiv.)依次加入至ph?6-8的緩沖液中，在室溫下攪拌反應；lcm本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種在溫和的生物兼容條件下進行二硫鍵可逆交換的方法，其特征在于，使用羥基(對甲苯磺酰氧基)碘苯(HTIB)作為自由基引發劑，通過控制反應中二硫化物原料的濃度和減壓蒸餾低沸點二硫化物，實現對二硫鍵交換反應的精確控制，如反應式1和反應式2所示：
2.根據權利要求1所述的在溫和的生物兼容條件下進行二硫鍵可逆交換的方法，其特征在于，
3.根據權利要求1所述的在溫和生物兼容條件下進行雙向二硫鍵交換的方法，其特征在于，該方法包括正反向控制，逆反應通過移除生成的低沸點二硫醚化合物(Ⅱ)，能夠將非對稱二硫化物轉化回對稱二硫化物。
4.根據權利要求1所述在溫和的生物兼容條件下進行二硫鍵可逆交換的方法，其特征在于：以下環肽類化合物的可逆交換：
5.根據權利要求1所述的在溫和的生物兼容條件下進行二硫鍵可逆交換的方法，其特征在于：胰島素二硫鍵的化學修飾；
【技術特征摘要】
1.一種在溫和的生物兼容條件下進行二硫鍵可逆交換的方法，其特征在于，使用羥基(對甲苯磺酰氧基)碘苯(htib)作為自由基引發劑，通過控制反應中二硫化物原料的濃度和減壓蒸餾低沸點二硫化物，實現對二硫鍵交換反應的精確控制，如反應式1和反應式2所示：
2.根據權利要求1所述的在溫和的生物兼容條件下進行二硫鍵可逆交換的方法，其特征在于，
3.根據權利要求1所述的在溫和生物兼容條...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張振國，羅德平，李博涵，高娜，
申請(專利權)人：南京耀佳源生物醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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