【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及可用于治療依賴于法尼基化蛋白的癌癥的大環(huán)化合物和包含所述大環(huán)化合物的藥物組合物。本專利技術(shù)還涉及制備此類大環(huán)化合物和包含所述大環(huán)化合物的藥物組合物的方法。本專利技術(shù)還涉及此類大環(huán)化合物和包含所述大環(huán)化合物的藥物組合物在抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶的方法和治療依賴于法尼基化蛋白的癌癥的方法中的用途。
技術(shù)介紹
1、在癌性腫瘤中頻繁鑒定出活化的ras癌基因，并且所轉(zhuǎn)化的ras蛋白參與癌細(xì)胞的增殖。ras蛋白是ras癌基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，其為一種小的gtp酶，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞生長和細(xì)胞增殖中是重要的。shields,j.m.等人,trends?cell?biol.2000,10,147-154。ras蛋白必須與質(zhì)膜的內(nèi)表面締合(或結(jié)合)以轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞外信號，這可能導(dǎo)致癌細(xì)胞的增殖。
2、為了與細(xì)胞的質(zhì)膜結(jié)合并且轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞外信號，ras蛋白必須經(jīng)歷數(shù)次翻譯后修飾，包括caax盒中c末端半胱氨酸的法尼基化(其中c代表半胱氨酸，a代表脂肪族氨基酸，并且x代表任何氨基酸)。rowinsky,e.k.等人,j.clin.oncol.1999,17,3631-3652。法尼基轉(zhuǎn)移酶(ftase)識別caax基序并且將ras蛋白法尼基化(將15個(gè)碳的法尼基類異戊二烯從法尼基二磷酸轉(zhuǎn)移至半胱氨酸殘基)。一旦法尼基化，ras蛋白即可以與細(xì)胞膜結(jié)合。抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶，從而阻斷ras蛋白細(xì)胞膜結(jié)合，代表減少癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖的路徑并且可能為癌癥患者提供潛在的臨床益處。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、在一個(gè)方面，本文提
2、
3、????????
4、或其藥學(xué)上可接受的形式，其中：
5、虛線指示a1與a2之間的單鍵或雙鍵；
6、a1獨(dú)立為n、nr1a、cr1b或-c(＝o)-；
7、a2獨(dú)立地為n、nr2a、cr2b或-c(＝o)-；
8、a3獨(dú)立地為cr3或n；
9、a4為cr8或n；
10、a5和a6各自獨(dú)立地為cr8或n，或a5與a6合在一起為o、nr9或s；
11、w為c6-12芳基或5-12元雜芳基，其各自任選地經(jīng)1-4個(gè)r4取代基取代；
12、y為鍵或長度最多為6個(gè)原子的連接體；
13、z為c6-12芳基或5-12元雜芳基，其各自任選地經(jīng)1-4個(gè)r5取代基取代；
14、r1a和r2a各自獨(dú)立地為r9、-or9、-c(o)r9、-c(o)or9、-c(o)nr10r11、-s(o)pr9或-s(o)2nr10r11；
15、r1b、r2b、r3、r5和r8在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地為r9、-or9、鹵基、cn、no2、-c(o)r9、-c(o)or9、-oc(o)r9、-oc(o)or9、-c(o)nr10r11、-nr10r11、-nr10c(o)r9、-nr10c(o)or9、-nr10c(o)nr10r11、-nr10s(o)2r9、-s(o)pr9、-s(o)2nr10r11或-nr10s(o)2nr10r11；
16、r4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、鹵基、c1-6烷基、c1-6鹵烷基、c1-6羥烷基、c1-6雜烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵烷氧基、c1-6羥基烷氧基、c1-6雜烷氧基、c3-6環(huán)烷氧基、3-6元雜環(huán)烷氧基、-nr14r15、c6-12芳基或5-12元雜芳基，其中r4的每個(gè)c1-6烷基、c1-6鹵烷基、c1-6羥烷基、c1-6雜烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵烷氧基、c1-6羥基烷氧基、c1-6雜烷氧基、c3-6環(huán)烷氧基、3-6元雜環(huán)烷氧基、c6-12芳基或5-12元雜芳基任選地獨(dú)立地經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)選自鹵基、羥基、c1-6烷基、c1-6鹵烷基、c1-6羥烷基、c1-6雜烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵烷氧基和(o)的取代基取代；
17、r6為cn、r9、-or9、-c(o)r9、-c(o)or9、-oc(o)r9、-oc(o)or9、-c(o)nr10r11、-nr10r11、-nr10or9、-nr10c(o)r9、-nr10c(o)or9、-nr10c(o)nr10r11、-nr10s(o)2r9、-nr10c(nr10)nr10r11、-s(o)pr9、-s(o)2nr10r11或-nr10s(o)2nr10r11；
18、r7為5-12元雜芳基，其任選地經(jīng)1-4個(gè)獨(dú)立地選自鹵基、cn、no2、r9、-or9、-c(o)r9、-c(o)or9、-oc(o)r9、-oc(o)or9、-c(o)nr10r11、-nr10r11、-nr10c(o)r9、-nr10c(o)or9、-nr10c(o)nr10r11、-nr10s(o)2r9、-s(o)pr9、-s(o)2nr10r11和-nr10s(o)2nr10r11的取代基取代；
19、r9在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵烷基、c1-6羥烷基、c1-6雜烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)烷基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，其中r9的每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵烷基、c1-6羥烷基、c1-6雜烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)烷基、c6-12芳基或5-12元雜芳基任選地獨(dú)立地經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)選自鹵基、羥基、cn、no2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵烷基、c1-6羥烷基、c1-6雜烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵烷氧基、(o)、-c(o)r12、-c(o)or12、-oc(o)r12、-oc(o)or12、-c(o)nr10r11、-nr10r11、-nr10c(o)r12、-nr10c(o)or12、-nr10c(o)nr10r11、-nr10s(o)2r12、-s(o)pr12、-s(o)2nr10r11和-nr10s(o)2nr10r11的取代基取代；
20、r10和r11在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地為氫、羥基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵烷基、c1-6羥烷基、c1-6雜烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)烷基、c1-6烷氧基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，或與各自所連接的n一起組合形成3-6元雜環(huán)烷基，其中r10和r11的每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵烷基、c1-6羥烷基、c1-6雜烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)烷基、c1-6烷氧基、c6-12芳基或5-12元雜芳基任選地獨(dú)立地經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)選自鹵基、羥基、cn、no2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵烷基、c1-6雜烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵烷氧基、(o)、-c(o)r13、-c本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種式(I)化合物，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(Ia)化合物：
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(Ib)化合物：
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中：
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中：
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y和含有A1、A2和A3的稠環(huán)系統(tǒng)以1,3-關(guān)系連接至W。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W為C6-12芳基，或W為苯基，或W為5-12元雜芳基，或W為吡啶基，任選地其中W經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)R4取代基取代，任選地其中W經(jīng)一個(gè)R4取代基取代。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-(C(R6)(R7)(含有A4、A5和A6的稠環(huán)系統(tǒng)))基團(tuán)與Y以1,3-關(guān)系連接至Z。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z為C6-12芳基，或Z為苯基，或Z為5-12元雜芳基，或Z為吡啶基，任選地其中Z經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)R5取代基取代，任選地其中Z經(jīng)一個(gè)R5取
10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是式(II)化合物：
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中所述化合物是式(IIa)化合物或式(IIb)化合物：
12.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中所述化合物是式(II-1)、式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(II-2)、式(IIa-2)或式(IIb-2)化合物：
13.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是式(III)化合物：
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中所述化合物是式(IIIa)化合物或式(IIIb)化合物：
15.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中所述化合物是式(III-1)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(III-2)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(III-3)、式(IIIa-3)或式(IIIb-3)化合物：
16.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是式(IV)化合物：
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中所述化合物是式(IVa)化合物或式(IVb)化合物：
18.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中所述化合物是式(IV-1)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IV-2)、式(IVa-2)或式(IVb-2)化合物：
19.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是式(V)化合物：
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中所述化合物是式(Va)或式(Vb)化合物：
21.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中所述化合物是式(V-1)、式(Va-1)或式(Vb-1)化合物：
22.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是式(VI)化合物：
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中所述化合物是式(VIa)或式(VIb)化合物：
24.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中所述化合物是式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物：
25.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1a獨(dú)立地為R9。
26.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1a為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基或所述C3-6環(huán)烷基任選地獨(dú)立地經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)選自鹵基、羥基、CN、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6雜烷基、C3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、(O)、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(O)R12、-NR10C(O)OR12、-NR10C(O)NR10R11、-NR10S(O)2R12、-S(O)pR12和-S(O)2NR10R11的取代基取代。
27.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中R1a為氫、C1-3烷基或C3-4環(huán)烷基；其中所述C1-3烷基或所述C3-4環(huán)烷基任選地獨(dú)立地經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自鹵基、羥基、CN、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6雜烷基、C3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、(O)、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)...
【技術(shù)特征摘要】
1.一種式(i)化合物，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(ia)化合物：
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(ib)化合物：
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中：
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中：
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中y和含有a1、a2和a3的稠環(huán)系統(tǒng)以1,3-關(guān)系連接至w。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中w為c6-12芳基，或w為苯基，或w為5-12元雜芳基，或w為吡啶基，任選地其中w經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)r4取代基取代，任選地其中w經(jīng)一個(gè)r4取代基取代。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-(c(r6)(r7)(含有a4、a5和a6的稠環(huán)系統(tǒng)))基團(tuán)與y以1,3-關(guān)系連接至z。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中z為c6-12芳基，或z為苯基，或z為5-12元雜芳基，或z為吡啶基，任選地其中z經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)r5取代基取代，任選地其中z經(jīng)一個(gè)r5取代基取代。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是式(ii)化合物：
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中所述化合物是式(iia)化合物或式(iib)化合物：
12.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中所述化合物是式(ii-1)、式(iia-1)、式(iib-1)、式(ii-2)、式(iia-2)或式(iib-2)化合物：
13.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是式(iii)化合物：
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中所述化合物是式(iiia)化合物或式(iiib)化合物：
15.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中所述化合物是式(iii-1)、式(iiia-1)、式(iiib-1)、式(iii-2)、式(iiia-2)、式(iiib-2)、式(iii-3)、式(iiia-3)或式(iiib-3)化合物：
16.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是式(iv)化合物：
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中所述化合物是式(iva)化合物或式(ivb)化合物：
18.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中所述化合物是式(iv-1)、式(iva-1)、式(ivb-1)、式(iv-2)、式(iva-2)或式(ivb-2)化合物：
19.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是式(v)化合物：
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中所述化合物是式(va)或式(vb)化合物：
21.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中所述化合物是式(v-1)、式(va-1)或式(vb-1)化合物：
22.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是式(vi)化合物：
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中所述化合物是式(via)或式(vib)化合物：
24.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中所述化合物是式(vi-1)、式(via-1)或式(vib-1)化合物：
25.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r1a獨(dú)立地為r9。
26.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r1a為氫、c1-6烷基或c3-6環(huán)烷基，其中所述c1-6烷基或所述c3-6環(huán)烷基任選地獨(dú)立地經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)選自鹵基、羥基、cn、no2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵烷基、c1-6羥烷基、c1-6雜烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵烷氧基、(o)、-c(o)r12、-c(o)or12、-oc(o)r12、-oc(o)or12、-c(o)nr10r11、-nr10r11、-nr10c(o)r12、-nr10c(o)or12、-nr10c(o)nr10r11、-nr10s(o)2r12、-s(o)pr12和-s(o)2nr10r11的取代基取代。
27.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中r1a為氫、c1-3烷基或c3-4環(huán)烷基；其中所述c1-3烷基或所述c3-4環(huán)烷基任選地獨(dú)立地經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自鹵基、羥基、cn、no2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵烷基、c1-6羥烷基、c1-6雜烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵烷氧基、(o)、-c(o)r12、-c(o)or12、-oc(o)r12、-oc(o)or12、-c(o)nr10r11、-nr10r11、-nr10c(o)r12、-nr10c(o)or12、-nr10c(o)nr10r11、-nr10s(o)2r12、-s(o)pr12和-s(o)2nr10r11的取代基取代。
28.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中r1a為：
29.如權(quán)利要求1-9、13-15、19-20或22-23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r2b為r9、-or9、鹵基、cn、no2、-c(o)r9、-c(o)or9、-c(o)nr10r11、-nr10r11、-nr10c(o)r9、-s(o)pr9或-s(o)2nr10r11。
30.如權(quán)利要求1-9、13-15、19-20或22-23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r2b為：
31.如權(quán)利要求1-9、13-15、19-20或22-23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r2b為吸電子基團(tuán)，任選地其中r2b為：
32.如權(quán)利要求1-11、13-14、16-17或22-23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中a3為cr3，任選地其中r3(a)獨(dú)立地為r9、-or9、鹵基或cn；或(b)為氫。
33.如權(quán)利要求1-11、13-14、16-17、19-20或22-23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中a4為cr8。
34.如權(quán)利要求1-11、13-14、16-17、19-20或22-23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中a4為n。
35.如權(quán)利要求1-11、13-14、16-17、19-20或22-23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中a5為cr8。
36.如權(quán)利要求1-11、13-14、16-17、19-20或22-23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中a5為n。
37.如權(quán)利要求1-11、13-14、16-17、19-20或22-23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中a6為cr8。
38.如權(quán)利要求1-11、13-14、16-17、19-20或22-23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中a6為n。
39.如權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中：
40.如權(quán)利要求1-39中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r8獨(dú)立地為r9、-or9、鹵基或cn，任選地其中r8為氫。
41.如權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)所述的化合物，其中y為鍵。
42.如權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)所述的化合物，其中y為長度為最多5個(gè)原子、最多4個(gè)原子、最多3個(gè)原子或最多2個(gè)原子的連接體。
43.如權(quán)利要求1-40或42中任一項(xiàng)所述的化合物，其中y是在z-y-w的方向上。
44.如權(quán)利要求1-40、42或43中任一項(xiàng)所述的化合物，其中y為c1-6亞烷基，其中一個(gè)或多個(gè)-ch2-任選地獨(dú)立地經(jīng)-o-、-c(o)-、-n(r10)-、-n(r10)c(o)-、-c(o)n(r10)-、-n(r10)c(o)n(r11)-、-s(o)p-、-n(r10)s(o)2-、-s(o)2n(r10)-或-n(r10)s(o)2n(r11)-置換。
45.如權(quán)利要求1-40或42-44中任一項(xiàng)所述的化合物，其中：
46.如權(quán)利要求45所述的化合物，其中y為：
47.如權(quán)...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：朱雪峰，任平達(dá)，柏祝，熊婉婷，徐丹，亞琥·亞瑟·劉，
申請(專利權(quán))人：庫拉腫瘤學(xué)公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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