【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及化學制藥，具體為一種苯甲酸雌二醇的合成方法。
技術介紹
1、苯甲酸雌二醇(甲基硫脲嘧啶；、3-羥基雌甾-1,3,5(10)-三烯-17β-醇-3-苯甲酸酯)，分子式：c25h28o3，其cas號為：50-50-0，分子量：376.49g/mol，其結構式為：
2、
3、苯甲酸雌二醇是一種重要的雌激素類藥物，在醫藥領域具有廣泛應用，主要用于因雌激素不足而引起的各種病癥，如閉經、功能性出血、月經過多過少、子宮發育不全等，同時還具有抑制乳腺分泌的作用。經過長期的研究和實踐，現有的一些合成工藝路線已經相對成熟。通常是以雌二醇為起始原料，結合苯甲酰氯，乙醚等經過成鹽、酰化等反應步驟的工藝，在實驗室和一定規模的生產中都能夠穩定地合成出苯甲酸雌二醇產品。但作為主原料的苯甲酰氯價格昂貴、成本高，反應過程中所需的乙醚，沸點低，不易保存和運輸，且二者均屬于屬于管控的危化品，在生產過程中需要特殊的儲存和操作條件。因此，需要提供一種更節約成本，風險低的制備方法。
技術實現思路
1、本專利技術目的在于提供一種苯甲酸雌二醇的合成方法，在保證質量的前提下，用于解決現有技術制備方法制備成本及安全風險高的缺陷。
2、有鑒于此，本專利技術的方案為：
3、一種苯甲酸雌二醇的合成方法，步驟包括：
4、s1.將雌二醇溶于堿溶液中成鹽，然后加入甲苯和酰化催化劑；
5、s2.控制70℃以下，向步驟s1所得溶液中滴加苯甲酸酐，然后升溫至80-1
6、s3.向反應產物溶液中加入純化水，攪拌析晶、純化后得苯甲酸雌二醇。
7、進一步地，步驟s1中，所述酰化催化劑選自二甲氨基吡啶、對甲苯磺酸、濃硫酸中的至少一種；優選為二甲氨基吡啶、對甲苯磺酸中的至少一種，更優選為二甲氨基吡啶。
8、和/或，所述雌二醇于酰化催化劑的摩爾比為1：(0.05-0.1)，優選為1：0.067。
9、進一步地，步驟s1中，所述堿溶液為氫氧化鉀溶液，所述雌二醇與氫氧化鉀的質量比為1：(0.5-3)；優選為1：2.2。
10、進一步地，步驟s1中，所述雌二醇與甲苯的質量體積比為1kg：(3-5)l。
11、進一步地，步驟s2中，所述雌二醇與苯甲酸酐的摩爾比為1：(3.5-4.0)。
12、進一步地，步驟s3中，所述純化水的加入量與雌二醇質量的5-15倍，優選為10倍。
13、進一步地，步驟s3中，所述純化過程為：
14、1)將析晶產物離心，水洗至中性，烘干得到苯甲酸雌二醇粗品；
15、2)將苯甲酸雌二醇粗品在乙酸乙酯溶劑中脫色、過濾、減壓濃縮至糊狀，降至5-10℃，加石油醚，攪拌析晶，離心，甩干，再用石油醚澆洗，甩干，干燥得到苯甲酸雌二醇精品。
16、優選地，上述純化過程中：
17、步驟2)中，所述苯甲酸雌二醇粗品與乙酸乙酯的比例為1kg：(11-13)l；
18、步驟2)中，所述脫色過程使用藥用炭；所述脫色過程升溫至70-80℃。
19、步驟2)中，所述干燥條件為80℃烘箱干燥4-6小時。
20、步驟2)中，每次使用的石油醚的體積用量與粗品質量的比例為3l：1kg。
21、進一步地，步驟s3純化過程最終獲得苯甲酸雌二醇精品純度大于98.5％。
22、進一步地，所述合成方法應用于工業放大時，苯甲酸雌二醇的收率大于95％，且純度大于98.5％，完全符合工業制備的效率和成本要求。
23、相比現有技術，本專利技術的有益效果為：
24、本專利技術所述合成方法通過使用甲苯作為溶劑，苯甲酸酐作為酰化試劑，在保證合成效率和質量的前提下，有效避免了現有技術試劑使用時存在安全風險及高成成本的缺陷，在生產過程中無需使用特殊的儲存和操作條件，也無需考慮危化品管控對生產原料的限制，能夠保證工業常態化生產及產品質量可控的要求。
25、本專利技術所述合成方法得到的反應產物外標合格，比旋度為+57°～+63°，熔點、有關物質均合格，純度可高達99.25％，經檢測符合藥典標準，精制方法簡單，適于工業化生產。
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1.一種苯甲酸雌二醇的合成方法，其特征在于，步驟包括：
2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟S1中，所述酰化催化劑選自二甲氨基吡啶、對甲苯磺酸、濃硫酸中的至少一種；
3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟S1中，所述堿溶液為氫氧化鉀溶液，所述雌二醇與氫氧化鉀的質量比為1：(0.5-3)。
4.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟S2中，所述雌二醇與苯甲酸酐的摩爾比為1：(3.5-4.0)。
5.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟S3中，所述純化水的加入量與雌二醇質量的5-15倍。
6.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟S3中，所述純化過程為：
7.根據權利要求6所述的合成方法，其特征在于，步驟2)中，所述苯甲酸雌二醇粗品與乙酸乙酯的比例為1kg：(11-13)L。
8.根據權利要求6所述的合成方法，其特征在于，步驟2)中，所述脫色過程使用藥用炭；
9.根據權利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述苯甲酸雌二醇精品純度大于98.
...【技術特征摘要】
1.一種苯甲酸雌二醇的合成方法，其特征在于，步驟包括：
2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟s1中，所述酰化催化劑選自二甲氨基吡啶、對甲苯磺酸、濃硫酸中的至少一種；
3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟s1中，所述堿溶液為氫氧化鉀溶液，所述雌二醇與氫氧化鉀的質量比為1：(0.5-3)。
4.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟s2中，所述雌二醇與苯甲酸酐的摩爾比為1：(3.5-4.0)。
5.根據權利要求1所述...
【專利技術屬性】
技術研發人員：曾建華，王勇麗，廖俊，馮蕾，
申請(專利權)人：華中藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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