【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及藥物合成，尤其涉及一種鹽酸異丙腎上腺素的合成方法。
技術(shù)介紹
1、支氣管哮喘是嚴(yán)重危害人民健康的常見疾病。近年來(lái)隨著對(duì)支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深化，哮喘病的藥物治療與研究有了重要的進(jìn)展。
2、鹽酸異丙腎上腺素[3,4-二羥基-α-(異丙氨甲基)-苯甲醇鹽酸鹽]是一種血管活性藥物，屬于β受體激動(dòng)劑，用于支氣管哮喘、心源性或感染性休克、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、心搏驟停，目前在臨床上應(yīng)用比較廣泛。
3、鹽酸異丙腎上腺素作為一種非選擇性β受體激動(dòng)藥，最早開發(fā)的劑型為定量氣霧劑，于1954年12月在加拿大首次獲批上市，由賽諾菲負(fù)責(zé)銷售。1957年12月鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑獲pmda批準(zhǔn)在日本上市；1981年鹽酸異丙腎上腺素獲nmpa批準(zhǔn)進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。
4、綜合文獻(xiàn)，異丙腎上腺素合成方法從還原方式來(lái)分，主要分成兩類：
5、(1)以硼氫化物還原
6、
7、路線一反應(yīng)中，起始物料的酚羥基沒有進(jìn)行保護(hù)，硼氫化物還原后，若經(jīng)水淬滅，淬滅液呈強(qiáng)堿性，還原得到的異丙腎上腺素變成有機(jī)鹽溶于水中。若鹽酸水淬滅，淬滅液呈酸性，還原得到的異丙腎上腺素變成鹽酸鹽溶于水中，二者均很難用有機(jī)溶劑萃取出來(lái)，導(dǎo)致該還原步驟萃取收率低；(2)起始物料的酚羥基沒有進(jìn)行保護(hù)，很容易被氧化劑氧化，特別是在堿性條件下，溶于水更容易發(fā)生變質(zhì)，產(chǎn)生氧化雜質(zhì)；(3)在硼氫化反應(yīng)中，未經(jīng)保護(hù)的腎上腺酮在醇類、乙腈等低沸點(diǎn)溶劑中溶解性差，不利于硼氫化還原，使用n,n-二甲基甲酰胺、水等高沸點(diǎn)極性大溶劑，
8、(2)以pd/c催化劑加氫加壓還原
9、
10、路線二反應(yīng)中，起始物料的酚羥基也沒有進(jìn)行保護(hù)，不排除氧化雜質(zhì)的產(chǎn)生，同時(shí)路線二使用pd/c氫化還原，雖然操作簡(jiǎn)單，但增加了重金屬污染的風(fēng)險(xiǎn)，提高了生產(chǎn)成本，生產(chǎn)危險(xiǎn)性也大大增加。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、基于
技術(shù)介紹
存在的技術(shù)問題，本專利技術(shù)提出了一種鹽酸異丙腎上腺素的合成方法。本專利技術(shù)避免使用了重金屬pd/c試劑，對(duì)酚羥基進(jìn)行了環(huán)氧保護(hù)，降低了其酚羥基被氧化的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)提高了硼氫化還原收率，而且本工藝步驟短、對(duì)設(shè)備要求低、操作簡(jiǎn)單并且對(duì)環(huán)境污染較小。
2、這種新的鹽酸異丙腎上腺素合成方法，包括如下步驟：
3、(1)式1化合物2-氯-3',4'-二羥基苯乙酮與2,2-二甲氧基丙烷在有機(jī)溶劑中，催化劑催化，取代制得式2化合物2-氯-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二羥基-5-基)乙酮。
4、(2)式2化合物2-氯-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二羥基-5-基)乙酮在有機(jī)溶劑中，與異丙胺胺化制得式3化合物2-異丙氨基-1-((2,2-二甲基苯并[d][1,3]二羥基-5-基)乙酮。
5、(3)式3化合物2-異丙氨基-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二羥基-5-基)乙酮在有機(jī)溶劑中，硼氫化物還原制得式4化合物2-異丙氨基-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二羥基-5-基)乙醇。
6、(4)式4化合物2-異丙氨基-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二羥基-5-基)乙醇加鹽酸脫保護(hù)、成鹽制得鹽酸異丙腎上腺素粗品。
7、(5)鹽酸腎上腺素粗品經(jīng)有機(jī)溶劑重結(jié)晶精制制得鹽酸異丙腎上腺素。
8、以上合成步驟進(jìn)一步地，
9、步驟(1)中選用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六環(huán)、n,n-二甲基甲酰胺，優(yōu)選為甲苯，所選溶劑體積用量為式1化合物重量的3倍。
10、步驟(1)中選用的催化劑為對(duì)甲基苯磺酸、乙酸、硫酸，優(yōu)選為對(duì)甲基苯磺酸，所選催化劑用量為式1化合物重量的3％-5％。
11、步驟(1)中選用的反應(yīng)溫度控制在0-150℃，優(yōu)選滴加2,2-二甲氧基丙烷溫度20-30℃，反應(yīng)溫度110-120℃。
12、步驟(1)中選用的2,2-二甲氧基丙烷使用量為式1化合物摩爾量的1-2倍，優(yōu)選2,2-二甲氧基丙烷使用量為式1化合物摩爾量的1.5倍。
13、步驟(2)中選用的有機(jī)溶劑為乙腈、無(wú)水乙醇、乙酸乙酯，優(yōu)選為乙腈，所選溶劑體積用量為式2化合物重量的5倍。
14、步驟(2)中選用異丙胺用量為式2化合物摩爾量的2-3倍，優(yōu)選異丙胺用量為式2化合物摩爾量的2.5倍。
15、步驟(2)中選用的反應(yīng)溫度控制在0-100℃，優(yōu)選滴加異丙胺溫度0-10℃，反應(yīng)溫度為乙腈回流溫度75-80℃。
16、步驟(3)中選用的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇，優(yōu)選為乙醇，選用有機(jī)溶劑體積用量為式3化合物重量的5倍。
17、步驟(3)中選用的硼氫化物為硼氫化鈉、硼氫化鉀，有選為硼氫化鉀，硼氫化物的用量為式3化合物摩爾量的0.25倍。
18、步驟(3)中反應(yīng)在加入還原劑時(shí)溫度控制在0-10℃，然后控制溫度在0-30℃反應(yīng)，優(yōu)選加入還原劑時(shí)溫度0-10℃，反應(yīng)溫度20-30℃。
19、步驟(4)中選用的試劑為氯化氫乙醇溶液、氯化氫異丙醇溶液、氯化氫乙酸乙酯溶液和氯化氫丙酮溶液，優(yōu)選氯化氫乙醇溶液，選用試劑體積用量為式4化合物重量的2倍。
20、步驟(4)中選用的有機(jī)溶劑為對(duì)應(yīng)權(quán)利要求12所述氯化氫溶液，優(yōu)選乙醇作溶劑，選用溶劑體積用量為式4化合物重量的8倍。
21、步驟(4)中反應(yīng)在滴加有機(jī)溶劑的氯化氫溶液時(shí)，溫度控制在0-10℃，然后控制溫度在0-90℃反應(yīng)，析晶溫度控制在0-10℃，優(yōu)選滴加溫度0-10℃，反應(yīng)溫度為乙醇回流溫度75-80℃，析晶溫度0-10℃。
22、步驟(5)中選用的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇，優(yōu)選為乙醇，選用有機(jī)溶劑體積用量為式5化合物重量的20倍。
23、步驟(5)中精制的回流溫度在50-100℃，析晶溫度控制在0-10℃，優(yōu)選回流溫度為乙醇回流溫度75-80℃，析晶溫度0-10℃。
24、本專利技術(shù)優(yōu)點(diǎn)在于：反應(yīng)全程環(huán)氧保護(hù)酚羥基，避免被氧化，減少氧化雜質(zhì)的產(chǎn)生，避免使用重金屬試劑，減少對(duì)環(huán)境的污染、對(duì)設(shè)備要求低、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、步驟短、成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
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1.一種新的鹽酸異丙腎上腺素合成方法，包括如下步驟：
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中選用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一種，所選溶劑體積用量為式1化合物重量的2-5倍。
3.如權(quán)利要求1-2所述的方法，其特征在于，步驟(1)中選用的催化劑為對(duì)甲基苯磺酸、乙酸、硫酸中的任意一種。所選催化劑用量為式1化合物重量的1％-10％。
4.如權(quán)利要求1-3所述的方法，其特征在于，步驟(1)中選用的反應(yīng)溫度控制在20-150℃。
5.如權(quán)利要求1-4所述的方法，其特征在于，步驟(1)中選用的2,2-二甲氧基丙烷使用量為式1化合物摩爾量的1-2倍。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中選用的有機(jī)溶劑為乙腈、無(wú)水乙醇、乙酸乙酯中的任意一種，所選溶劑體積用量為式2化合物重量的2-5倍。
7.如權(quán)利要求1和6所述的方法，其特征在于，步驟(2)中選用異丙胺用量為式2化合物摩爾量的2-3倍。
8.如權(quán)利要求1和6-7所述的方法，其特征在于，步
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)中選用的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的任意一種。選用有機(jī)溶劑體積用量為式3化合物重量的2-5倍。
10.如權(quán)利要求1和9所述的方法，其特征在于，步驟(3)中選用的硼氫化物為硼氫化鈉、硼氫化鉀中的任意一種，硼氫化物的用量為式3化合物摩爾量的0.25-0.5倍。
11.如權(quán)利要求1和9-10所述的方法，其特征在于，步驟(3)中反應(yīng)在加入還原劑時(shí)溫度控制在0-10℃，然后控制溫度在0-30℃反應(yīng)。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(4)中選用的試劑為氯化氫乙醇溶液、氯化氫異丙醇溶液、氯化氫乙酸乙酯溶液和氯化氫丙酮溶液中的任意一種，選用試劑體積用量為式4化合物重量的1-2倍。
13.如權(quán)利要求1和12所述的方法，其特征在于，步驟(4)中選用的有機(jī)溶劑為對(duì)應(yīng)權(quán)利要求12所述氯化氫溶液中的任意一種，選用溶劑體積用量為式4化合物重量的5-8倍。
14.如權(quán)利要求1和12-13所述的方法，其特征在于，步驟(4)中反應(yīng)在滴加有機(jī)溶劑的氯化氫溶液時(shí)，溫度控制在0-10℃，然后控制溫度在0-90℃反應(yīng)，析晶溫度控制在0-10℃。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(5)中選用的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的任意一種。選用有機(jī)溶劑體積用量為式5化合物重量的10-20倍。
16.如權(quán)利要求1和15所述的方法，其特征在于，步驟(5)中精制的回流溫度在50-100℃，析晶溫度控制在0-10℃。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種新的鹽酸異丙腎上腺素合成方法，包括如下步驟：
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中選用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六環(huán)、n,n-二甲基甲酰胺中的任意一種，所選溶劑體積用量為式1化合物重量的2-5倍。
3.如權(quán)利要求1-2所述的方法，其特征在于，步驟(1)中選用的催化劑為對(duì)甲基苯磺酸、乙酸、硫酸中的任意一種。所選催化劑用量為式1化合物重量的1％-10％。
4.如權(quán)利要求1-3所述的方法，其特征在于，步驟(1)中選用的反應(yīng)溫度控制在20-150℃。
5.如權(quán)利要求1-4所述的方法，其特征在于，步驟(1)中選用的2,2-二甲氧基丙烷使用量為式1化合物摩爾量的1-2倍。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中選用的有機(jī)溶劑為乙腈、無(wú)水乙醇、乙酸乙酯中的任意一種，所選溶劑體積用量為式2化合物重量的2-5倍。
7.如權(quán)利要求1和6所述的方法，其特征在于，步驟(2)中選用異丙胺用量為式2化合物摩爾量的2-3倍。
8.如權(quán)利要求1和6-7所述的方法，其特征在于，步驟(2)中選用的反應(yīng)溫度控制在0-100℃。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)中選用的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的任意一種。選用有機(jī)溶劑體積用量為式3化合物重量的2-5倍。...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：趙宏，趙蕾，詹書勝，王良翮，周晨，王浩銘，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：華仁醫(yī)學(xué)研究安徽有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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