【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種雙官能化吡喃環(huán)衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、首次關(guān)于hyaluronic?acid(ha)的研究可以追溯到1880年：法國(guó)科學(xué)家portes觀察到玻璃體中的粘蛋白不同于角膜和軟骨中的其他粘多糖，并將其命名為“透明粘蛋白”。然而，直到1934年，meyer和palmer才從牛玻璃體中分離出一種含有氨基糖和糖醛酸的新多糖，并將其命名為ha，意為“透明體”(玻璃體)和“糖醛酸”。在1930年代和1950年代期間，ha也從人類臍帶、雞冠和鏈球菌中分離出來。
2、自1940年代以來，ha的物理化學(xué)性質(zhì)得到了廣泛研究，并且其化學(xué)結(jié)構(gòu)在1954年由meyer和weissmann解析出來。20世紀(jì)下半葉，對(duì)ha生物學(xué)角色的逐步理解引起了對(duì)其生產(chǎn)和開發(fā)為醫(yī)用產(chǎn)品的濃厚興趣。因此，從動(dòng)物組織中提取ha的工藝逐漸優(yōu)化，但仍然存在一些去除不需要的污染物(如微生物、蛋白質(zhì))的問題。在1970年代之前，已經(jīng)開展了通過細(xì)菌發(fā)酵和化學(xué)合成生產(chǎn)ha的初步研究。
3、1979年，balazs首次生產(chǎn)出制藥級(jí)ha，他開發(fā)了一種從雞冠和人類臍帶中提取和純化聚合物的有效方法。balazs的方法為ha的工業(yè)生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。自20世紀(jì)80年代初以來，ha作為開發(fā)植入用人工晶狀體的原材料得到了廣泛研究，因其對(duì)角膜內(nèi)皮的安全性和保護(hù)作用，成為眼科領(lǐng)域的主要產(chǎn)品。此外，ha還被發(fā)現(xiàn)對(duì)關(guān)節(jié)和皮膚疾病的治療、傷口愈合和軟組織增容有益。
4、自20世紀(jì)80年代后期以來，ha還被用于配制藥物遞送系統(tǒng)，
5、功能化改性ha在醫(yī)學(xué)和生物工程領(lǐng)域展示了許多獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，使其成為一種理想的生物材料。
6、增強(qiáng)的穩(wěn)定性和耐久性：通過化學(xué)修飾和交聯(lián)，改性ha可以顯著提高其在體內(nèi)的穩(wěn)定性，減少ha酶的降解作用。這種增強(qiáng)的穩(wěn)定性使得ha在應(yīng)用中能夠維持更長(zhǎng)時(shí)間的療效。
7、刺激響應(yīng)性：改性ha可以結(jié)合不同的刺激響應(yīng)性基團(tuán)，實(shí)現(xiàn)對(duì)特定外部刺激(如ph值、溫度、光、電場(chǎng)或磁場(chǎng))的響應(yīng)。這種特性使得ha能夠在特定條件下釋放藥物，提高藥物的靶向性和有效性。例如，ph響應(yīng)性ha可以在腫瘤微環(huán)境的酸性條件下觸發(fā)藥物釋放，溫度響應(yīng)性ha則可以在體溫變化時(shí)調(diào)節(jié)藥物釋放速率。
8、增強(qiáng)的生物相容性：改性ha能夠與細(xì)胞和組織更好地相互作用，提供優(yōu)異的生物相容性。這種特性使其在組織工程、傷口愈合和軟組織填充等應(yīng)用中表現(xiàn)出色。
9、多功能性和可調(diào)控性：通過不同的化學(xué)修飾，改性ha可以具備多種功能，如增加其機(jī)械強(qiáng)度、調(diào)節(jié)其降解速度和改進(jìn)其藥物載體性能。這種多功能性使得ha能夠適應(yīng)各種生物醫(yī)學(xué)需求，提供個(gè)性化和定制化的治療方案。
10、提高藥物遞送效率：改性ha作為藥物遞送系統(tǒng)的載體，能夠提高藥物的溶解度和生物利用度，并實(shí)現(xiàn)控制釋放。這種智能藥物遞送系統(tǒng)在癌癥治療、炎癥控制和慢性病管理中具有顯著優(yōu)勢(shì)。
11、改性ha的這些優(yōu)點(diǎn)使其在現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)中占據(jù)重要地位，并推動(dòng)了其在治療和美容領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，改性ha的應(yīng)用前景將更加廣闊。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)通過一鍋兩步法工藝成功制備了一種具有新穎結(jié)構(gòu)的雙官能化改性吡喃環(huán)衍生物，所述雙官能化基團(tuán)為醛基與胺基或醛基與酰肼基團(tuán)。雙官能化吡喃環(huán)衍生物可在水溶液中通過席夫堿縮合反應(yīng)形成原位自交聯(lián)水凝膠，并且由于席夫堿縮合反應(yīng)可逆，該凝膠具備自愈合性能，是一種良好的新型生物相容性高分子生物材料，可以作為水凝膠原料并開發(fā)成傷口敷料、愈合粉、凝膠藥物載體、凝膠細(xì)胞載體等生物醫(yī)用產(chǎn)品。
2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)采用的技術(shù)方案如下：
3、本專利技術(shù)提供了一種雙官能化吡喃環(huán)衍生物，其結(jié)構(gòu)如下式i所示：
4、
5、式i中，x、y、z分別為三種結(jié)構(gòu)單元所占的百分比，x+y+z＝100％；
6、r為胺基或酰肼基團(tuán)。
7、進(jìn)一步地，r為以下基團(tuán)中的任一種：
8、進(jìn)一步地，所述雙官能化吡喃環(huán)衍生物的分子量為10-2500kda，優(yōu)選200-1000kda，更優(yōu)選400-600kda。
9、進(jìn)一步地，所述式i化合物中醛基的取代度為10-90％，優(yōu)選30-60％，更優(yōu)選40-50％；胺基或酰肼基團(tuán)的取代度為20-80％，優(yōu)選30-60％，更優(yōu)選45-55％。
10、在本專利技術(shù)中，取代度表示被取代的吡喃環(huán)單元占全部吡喃環(huán)單元的百分比。
11、本專利技術(shù)還提供了上述雙官能化吡喃環(huán)衍生物的制備方法，包括如下步驟：
12、(1)將透明質(zhì)酸溶解，加入高碘酸鈉，攪拌一定時(shí)間；
13、(2)加入乙二醇，攪拌一定時(shí)間；
14、(3)將溶液ph值調(diào)整為4.7-4.8，加入edci(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽)攪拌一定時(shí)間；
15、(4)加入胺類化合物或酰肼類化合物，攪拌一定時(shí)間；
16、(5)將反應(yīng)物進(jìn)行透析純化，所得純化液冷凍干燥后即得所述雙官能化吡喃環(huán)衍生物。
17、上述反應(yīng)的具體反應(yīng)路線如下：
18、
19、進(jìn)一步地，步驟(1)中所述透明質(zhì)酸的分子量為10-2500kda，優(yōu)選200-1000kda，更優(yōu)選400-600kda。
20、進(jìn)一步地，步驟(1)中溶解透明質(zhì)酸的溶劑為水、生理鹽水或pbs緩沖液。
21、進(jìn)一步地，步驟(1)中所述透明質(zhì)酸溶解后的質(zhì)量濃度為0.1-20％，優(yōu)選0.5-4％。
22、進(jìn)一步地，步驟(1)中所述高碘酸鈉與透明質(zhì)酸的摩爾比為0.1-100：1，優(yōu)選1-10：1。
23、進(jìn)一步地，步驟(1)中所述攪拌的時(shí)間為1-24小時(shí)。
24、進(jìn)一步地，所述高碘酸鈉與乙二醇的摩爾比為1：10-1000，優(yōu)選1：20-200。
25、進(jìn)一步地，步驟(2)中所述攪拌的時(shí)間為1-24小時(shí)。
26、進(jìn)一步地，步驟(3)中所述edci與透明質(zhì)酸的摩爾比為0.1-100：1，優(yōu)選1-10：1。
27、進(jìn)一步地，步驟(3)中所述攪拌的時(shí)間為1-24小時(shí)。
28、進(jìn)一步地，步驟(4)中所述胺類化合物為含有兩個(gè)或兩個(gè)以上胺基的有機(jī)化合物。
29、進(jìn)一步地，步驟(4)中所述胺類化合物為乙二胺、丙二胺、丁二胺、對(duì)苯二胺或間苯三胺。
30、進(jìn)一步地，步驟(4)中所述酰肼類化合物為含有兩個(gè)或兩個(gè)以上肼類的有機(jī)化合物本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種雙官能化吡喃環(huán)衍生物，其結(jié)構(gòu)如下式I所示：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙官能化吡喃環(huán)衍生物，其特征在于，所述雙官能化吡喃環(huán)衍生物的分子量為10-2500kDa，優(yōu)選200-1000kDa，更優(yōu)選400-600kDa。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙官能化吡喃環(huán)衍生物，其特征在于，所述式I化合物中醛基的取代度為10-90％，優(yōu)選30-60％，更優(yōu)選40-50％；所述胺基或酰肼基團(tuán)的取代度為20-80％，優(yōu)選30-60％，更優(yōu)選45-55％。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的雙官能化吡喃環(huán)衍生物的制備方法，包括如下步驟：
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述透明質(zhì)酸的分子量為10-2500kDa，優(yōu)選200-1000kDa，更優(yōu)選400-600kDa；
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述高碘酸鈉與乙二醇的摩爾比為1：10-1000，優(yōu)選1：20-200；優(yōu)選地，所述EDCI與透明質(zhì)酸的摩爾比為0.1-100：1，優(yōu)選1-10：1；優(yōu)選地，所述胺類化合物或酰肼類化合物與透明質(zhì)酸的摩爾比
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述胺類化合物為含有兩個(gè)或兩個(gè)以上胺基的有機(jī)化合物，所述酰肼類化合物為含有兩個(gè)或兩個(gè)以上肼類的有機(jī)化合物；
8.一種由權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的雙官能化吡喃環(huán)衍生物制備的水凝膠。
9.權(quán)利要求8所述的水凝膠的制備方法，所述方法包括：將權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的雙官能化吡喃環(huán)衍生物粉碎后溶解于水中，攪拌即得所述水凝膠。
10.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的雙官能化吡喃環(huán)衍生物或權(quán)利要求8或9所述的水凝膠在生物醫(yī)藥或醫(yī)學(xué)美容等領(lǐng)域中的用途。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種雙官能化吡喃環(huán)衍生物，其結(jié)構(gòu)如下式i所示：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙官能化吡喃環(huán)衍生物，其特征在于，所述雙官能化吡喃環(huán)衍生物的分子量為10-2500kda，優(yōu)選200-1000kda，更優(yōu)選400-600kda。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙官能化吡喃環(huán)衍生物，其特征在于，所述式i化合物中醛基的取代度為10-90％，優(yōu)選30-60％，更優(yōu)選40-50％；所述胺基或酰肼基團(tuán)的取代度為20-80％，優(yōu)選30-60％，更優(yōu)選45-55％。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的雙官能化吡喃環(huán)衍生物的制備方法，包括如下步驟：
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述透明質(zhì)酸的分子量為10-2500kda，優(yōu)選200-1000kda，更優(yōu)選400-600kda；
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：曹小晞，劉茂群，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：上海曲木生物科技有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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