【技術實現步驟摘要】
技術介紹
1、二酰基甘油激酶(dgk)代表催化膜脂質sn-1,2二酰基甘油(dag)磷酸化以形成磷脂酸(pa)的酶家族(eichmann和lass,cell?mol?life?sci.2015；72:3931)。在t細胞中，dag在磷脂酶c的γ1同工型(plcγ1)活化和4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(pip2)裂解成dag和另外的第二信使，1,4,5-三磷酸肌醇(ip3)后在t細胞受體(tcr)的下游形成(krishna和zhong,front.immunol?2013,4,178)。然而，ip3在促進鈣從內質網釋放方面是重要的，dag與tcr信號轉導中重要的其他蛋白質相互作用，所述蛋白質例如蛋白激酶cθ(quann等人，natimmunol?2011(7),647)和ras活化蛋白rasgrp1(krishna和zhong,front.immunol?2013,4:178)。盡管已知在t細胞內存在三種同工型的dgk[dgkα(dgkalpha)、dgkδ(dgkdelta)和dgkζ(dgkzeta)]，但僅認為只有dgkα和dgkζ兩種在促進tcr下游的dag代謝中起重要作用(joshi和koretzky,int.j.mol.sci.2013,14,6649)。
2、通過種系缺失(germline?deletion)或用化學抑制劑靶向t細胞中dgkα的活性導致t細胞下游信號傳導增強且持續，如通過下游分子例如細胞外信號相關激酶1/2(erk1/2)長期的磷酸化來評估(zhong等人，nat?immunol?2003,
3、這些發現表明dgkα可作為增強t細胞抗腫瘤活性的有用靶標。最近在來自患有腎細胞癌(rcc)的患者的人類腫瘤浸潤cd8+t細胞(cd8-til)中研究dgkα在抗腫瘤反應中的作用(prinz等人，j.immunol?2012,188,5990)。來自rcc的cd8-til在溶性顆粒胞吐及它們殺死靶細胞的能力方面是有缺陷的。雖然近端信號傳導事件應答tcr接合反應是完整的，但與非腫瘤浸潤cd8+t細胞相比，cd8-til表現出erk磷酸化降低。用dgkα活性抑制劑處理cd8-til拯救靶細胞的殺傷能力，增加erk磷酸化的基礎水平，并增加pma/離子霉素刺激的erk磷酸化。
4、此外，arranz-nicolas等人表明dgk抑制劑不僅促進ras/erk信號傳導，而且促進ap-1(激活蛋白-1)轉錄，促進dgkα膜定位，減少對共同刺激的需要，并且與dgkζ沉默/缺失后增強的活化協作。與由藥理學抑制觸發的增強的活化相反，dgkα沉默/遺傳缺失導致受損的lck(淋巴細胞特異性蛋白酪氨酸激酶)活化和受限的共同刺激反應。(arranz-nicolas等人，canc?immun,immunother?2018,67(6),965)。
5、此外，來自dgkα-/-和dgkζ-/-小鼠的抗原特異性cd8+t細胞在(淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒)感染后顯示出增強的擴增和增加的細胞因子產生(shin?et?al.j.immunol,2012)。
6、另外，在dgkα中缺失的car(嵌合抗原受體)-t細胞的過繼轉移證明與野生型car?t細胞相比，t細胞在治療小鼠間皮瘤(riese等人，cancer?res?2013,73(12),3566)和成膠質細胞瘤異種移植小鼠模型(jung?et?al.cancer?res.2018,78(16),4692)中的療效更高。
7、除了t細胞調節之外，dgkα還在癌癥中起作用，介導癌細胞進展的許多方面，包括存活(bacchiocchi等人，blood,2005,106(6),2175；yanagisawa?et?al.biochim?biophysacta?2007,1771,462)、癌細胞的遷移和侵入(baldanzi等人，oncogene?2008,27,942；filigheddu等人，anticancer?res?2007,27,1489；rainero等人，j?cell?biol?2012,196(2)：277)。特別地，已經報道了dgkα在肝細胞癌(takeishi等人，j?hepatol2012,57,77)和黑素瘤細胞(yanagisawa等人，biochim?biophys?acta?2007,1771,462)中過度表達，而其他報道表明結腸和乳腺癌細胞系的生長受到dgkα-sirna16顯著抑制，并且dgkα/非典型pkc/b1整聯蛋白信號通路對乳腺癌細胞的基質侵入至關重要(rainero等人，plos?one2014,9(6):e97144)。此外，淋巴結轉移中的表達也高于乳腺原發腫瘤中的表達(hao?etal.,cancer?2004,100,1110)。
8、此外，測試dgkα在多形性膠質母細胞瘤(gbm)細胞中的重要性的研究發現，同時施用相對非特異性的dgkα抑制劑r59022導致顱內注射的gbm腫瘤的生長減少。(dominguez?etal.cancer?discov?2013,3(7):782)。
9、此外，dgkα促進食管鱗狀細胞癌(escc)進展，支持dgkα作為escc治療的潛在靶標(chen等人，oncogene,2019,38(14)2533)。
10、此外，dgk的藥理學抑制作用減少小鼠氣道炎癥和氣道高反應性，并還通過阻斷t輔助細胞2(th2)分化減少體外人氣道樣本的支氣管收縮(singh等人，sci?signal.2019,12,eaax3332)。
11、此外，抑制dgkα有可能逆轉x連鎖淋巴組織增生性疾病(xlp-1)患者中發生的危及生命的epstein-barr病毒(ebv)相關免疫病理學(ruffo等人，sci?transl?med.2016,13,8,321；velnati等人，eur?j?med?chem.2019,164,378)。
12、此外，dgkα在缺血/再灌注心臟疾病后加重心臟損傷(sasaki等人，heartvessels,2014,29,110)。
13、總之，這些研究的結果認為，可證明抑制t細胞和腫瘤細胞中的dgkα活性在產生針對病原體和腫瘤的更強烈的免疫應答中以及在改善th2驅動的(ato)免疫疾病(在再平衡免疫系統中)中是有價值的。此外，抑制dgkα活性在直接靶向腫瘤以及解決纖維化病本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.口服制劑，其包含通式(I)的化合物，或其鹽，或它們的混合物：
2.根據權利要求1所述的口服制劑，其中：
3.口服制劑，其包含通式(I)的化合物，或其鹽，或它們的混合物：
4.根據權利要求3所述的口服制劑，其中：
5.口服制劑，其包含通式(I)的化合物，或其鹽，或它們的混合物：
6.根據權利要求5所述的口服制劑，其中：
7.口服制劑，其包含通式(I)的化合物，或其鹽，或它們的混合物：
8.根據權利要求7所述的口服制劑，其中：
9.口服制劑，其包含通式(I)的化合物，或其鹽，或它們的混合物：
10.根據權利要求9所述的口服制劑，其中：
11.口服制劑，其包含通式(I)的化合物，或其鹽，或它們的混合物：
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13.口服制劑，其包含通式(I)的化合物，或其鹽，或它們的混合物：
14.根據權利要求13所述的口服制劑，其中：
15.口服制劑，其包含通式(I)的化合物，或其鹽，或它們
16.權利要求15所述的口服制劑，其中所述化合物是6-氟-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺，或其鹽，或它們的混合物。
17.權利要求15所述的口服制劑，其中所述化合物是6-氟-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺，或其藥學上可接受的鹽。
18.權利要求15所述的口服制劑，其中所述化合物是6-氟-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺。
19.口服制劑，其包含通式(I)的化合物，或其鹽，或它們的混合物：
20.口服制劑，其包含通式(I)的化合物，或其鹽，或它們的混合物：
21.口服制劑，其包含化合物，或其鹽，或它們的混合物，其中所述化合物選自：
...【技術特征摘要】
1.口服制劑，其包含通式(i)的化合物，或其鹽，或它們的混合物：
2.根據權利要求1所述的口服制劑，其中：
3.口服制劑，其包含通式(i)的化合物，或其鹽，或它們的混合物：
4.根據權利要求3所述的口服制劑，其中：
5.口服制劑，其包含通式(i)的化合物，或其鹽，或它們的混合物：
6.根據權利要求5所述的口服制劑，其中：
7.口服制劑，其包含通式(i)的化合物，或其鹽，或它們的混合物：
8.根據權利要求7所述的口服制劑，其中：
9.口服制劑，其包含通式(i)的化合物，或其鹽，或它們的混合物：
10.根據權利要求9所述的口服制劑，其中：
11.口服制劑，其包含通式(i)的化合物，或其鹽，或它們的混合物：
12.根據權利要求11所述的口服制劑，其中：
13.口服制劑，其包含通式(i)的化合物，或其鹽，或它們的混合物：
14.根據權利要求13所述的口服制劑，其中：
【專利技術屬性】
技術研發人員：N·施梅斯，L·沃特曼，D·基爾霍夫，T·T·U·阮，N·沃爾貝克，U·伯默，K·皮特森，C·科伯，D·斯托茨基，C·萊希納，R·M·邁耶，S·A·赫爾貝特，I·P·科施根思，D·科澤蒙德，R·奧夫林加，M·格雷斯，B·百德，
申請(專利權)人：拜耳公司，
類型：發明
國別省市：
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