【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術提供了用于使用根據式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或本文提供的相關化合物治療諸如癌癥、自身免疫病癥和/或神經病癥的醫學病癥并且調節line1逆轉錄酶和/或herv-k逆轉錄酶的化合物、組合物和方法。
技術介紹
1、轉座元件(或轉座子)是基因組dna序列，能夠在基因組內移動，從而改變其組織結構、增加其大小并產生重復和冗余。(ukadike和mustelin,j.clin.med.,10:856(2021))。這些基因組序列據信通過數百萬年前感染人祖先的外源逆轉錄病毒或保留在人種系基因組中嵌入和復制能力的逆轉錄病毒的古老后代的感染引入人基因組。(ukadike和mustelin,2021)。
2、長散布核元件1(line-1)為某些生物體dna中的i類轉座元件，約占人基因組的17％。line-1包含兩個開放閱讀框orf1和orf2，它們依次分別編碼具有核酸伴侶蛋白活性的orf1p和具有逆轉錄酶(rt)和核酸內切酶活性的orf2p。(在babushok和kazazian,hum.mut.28:527-539,(2007)中評論)。line-1逆轉錄轉座活性由orf2p介導。人基因組中的大多數line-1元件含有不活化突變，但一小部分line-1元件是完整的并且保留了逆轉錄轉座的能力。此能力因個體而異，也因個體內的細胞類型而異?；钚詌ine-1元件被認為經由插入、缺失、重排和重組來破壞基因組。(garcia-perez等人,development，143:4101-4114(2016))。line-1活性通常在種系
3、逆轉錄轉座子是與許多疾病的發病機制有關的轉座元件，諸如癌癥、自身免疫疾病、神經病癥和衰老等。(zhang等人,frontiers?in?cell?and?dev.bio.,8:657(aug.2020)；kuriyama等人,nature:scientific?reports,11:23146(2021))。line-1rna和蛋白過表達可促進細胞凋亡、dna損傷和修復，以及細胞可塑性，從而促進腫瘤進展。此外，基因組低甲基化可誘導重復序列的表達，從而驅動以1型干擾素過量產生為特征的促炎反應。(zhang，2020)。
4、致病干擾素的產生是i型干擾素病的一個特征。這些包括發生率為1:10,000至1:1,000,000的罕見遺傳病。i型干擾素的病理誘導導致免疫系統過度活化，引起全身炎癥，影響神經系統、肺和血管等器官系統。(nesterova等人“congenital?and?acquiredinterferonopathies:differentiated?approaches?to?interferon?therapy”.innateimmunityin?healthanddisease,saxena和prakash編,intechopen,2020)。艾卡迪-古特雷斯綜合征(aicardi-goutieres?syndrome，ags)是由基因突變驅動的單基因炎性腦肌病，這些基因對于維持細胞溶質核酸寡聚體的穩態至關重要。結果，細胞質核酸積累水平的增加引起干擾素反應的增強。line-1逆轉錄的雙鏈dna產物為dna傳感受體(諸如cgas)的潛在觸發物，cgas是可活化sting途徑從而產生i型干擾素的dna傳感器。(zhao,j.autoimmunity,90:105-115(2018))。line-1逆轉錄酶產物被認為是ags患者促炎性核酸的主要來源。對ags患者施用三種核苷逆轉錄酶抑制劑的組合歷時12個月有效降低了他們的全身干擾素反應。導致ags的致病干擾素反應也與sle的發病機制有關，一些案例研究鑒定出由諸如trex1的核酸代謝酶的亞等位基因驅動的sle的單基因形式。
5、低甲基化和高表達的line-1已在許多自身免疫疾病患者中發現，諸如全身性紅斑狼瘡(sle)、皮膚狼瘡、干燥綜合征(syndrome，ss)和銀屑病。(zhang等人)。還發現line-1在皮肌炎(dm)患者中顯著上調，干擾素α和干擾素β水平顯著升高。(kuriyama等人,j.am.acad，dermatol.,84(4):1103-1105(2020))。
6、line-1還與神經病癥有關，諸如共濟失調毛細血管擴張癥(at)、雷特綜合征(rettsyndrome)、弗里德里希共濟失調(friederichs'sataxia)、核上性麻痹、肌萎縮性側索硬化癥、額顳葉癡呆和精神分裂癥。已經在這些疾病中的每一種中鑒定出增加的逆轉錄轉座以及升高的1型干擾素水平。line-1還與衰老過程和額顳葉退化有關。(zhang，2020)。
7、盡管文獻中報導了治療癌癥的大量研究工作和科學進步，但此疾病仍然是重大的健康問題。包括前列腺癌、乳腺癌和肺癌在內的實體腫瘤在世界人口中仍然非常普遍。白血病和淋巴瘤也占新癌癥診斷的很大比例。目前針對這些癌癥的治療選擇并非對所有患者都有效并和/或可能具有顯著的不良副作用。需要新的療法來解決癌癥療法中此未滿足的需求。
8、已在許多腫瘤組織中發現了高line-1活性。line-1rt使用稱為目標位點引發逆轉錄(tprt)的程序，所述程序涉及切割基因組dna，然后進行逆轉錄并且將line-1插入基因組。line-1介導的基因重排可觸發致癌基因擴增。此外，line-1可介導抑瘤基因的缺失(zhang，2020)。經由活性line-1元件的rna干擾依賴性沉默或使用rt抑制化合物抑制癌細胞中的line-1rt可減少癌細胞增殖，促進癌細胞分化并且可延緩某些動物模型中的腫瘤進展。(sciamann等人,frontiers?in?chemistry,4:6(2016年2月))。還顯示line1可促進腫瘤轉移。此外，腫瘤微環境中1型干擾素的慢性產生與免疫監督的抗性有關，干擾素信號傳導的治療性阻斷增加了抗癌免疫反應。
9、人內源性逆轉錄病毒(herv)占人基因組的近8％，據信來源于逆轉錄病毒古老整合至種系中。herv的生物學定義不明確，但有越來越多的證據支持在諸如癌癥、自身免疫疾病、神經退行性疾病和衰老的多種疾病中的病理作用。功能性蛋白質由herv編碼的基因產生，包括逆轉錄酶(rt)，這可能是對歸因于異常herv-k表達的病理學的貢獻。
10、herv通過重新連接植入前胚胎的基因調控網絡在早期發育中發揮作用(fu等人,biomolecules,11(6):829(2021))。herv表達似乎是未分化狀態、獲得表型可塑性和干細胞特征的標志(balestrieri等人,frontiers?in?microbiology,9:1448(2018))；與侵襲性癌癥和不良患者預后相關的特征。herv在正常成人組織中的表達通常受到嚴格控制，但據報導異常表達于癌癥(downey等人,int.j.cancer,137(6)：1249-1257(2015))、炎性疾病(greenig,peerj?7:e6711(2019))本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種根據式I的化合物：
2.如前述權利要求所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5為-H。
3.如前述權利要求中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4為-OH或
4.如前述權利要求中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6為-H或-F。
5.如前述權利要求中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中B為
6.如前述權利要求中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為-CH2Cl、-CH2F或-C≡CH。
7.如前述權利要求中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為-CH2Cl。
8.一種根據式I-A的化合物：
9.如權利要求8所述的化合物，其中R1A為-C(O)R5A。
10.如權利要求8所述的化合物，其中R1A為氫。
11.如權利要求8所述的化合物，其中R1A為-P(O)(OH)-OP(O)(OH)-OP(O)(OH)2。
12.如權利要求8至11中任一項所述的化合物，其中R4A為鹵基。
13
14.如權利要求8至13中任一項所述的化合物，其中BA為
15.如權利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有下式或其藥學上可接受的鹽：
16.如權利要求8至15中任一項所述的化合物，其中R8A為鹵基。
17.如權利要求8至15中任一項所述的化合物，其中R8A為氟基。
18.如權利要求8至17中任一項所述的化合物，其中R2A為鹵代甲基。
19.如權利要求8至17中任一項所述的化合物，其中R2A為鹵代甲基，其中一個或多個氫被氘替換。
20.如權利要求8至17中任一項所述的化合物，其中R2A為-CH2F。
21.如權利要求8至20中任一項所述的化合物，其中R3A為-C(O)R5A。
22.如權利要求8至20中任一項所述的化合物，其中R3A為氫。
23.如權利要求8所述的化合物，其中所述化合物由式II表示：
24.如權利要求23所述的化合物，其中所述化合物為式II化合物。
25.如權利要求23或24所述的化合物，其中R1為-C(O)R5并且R4為氫。
26.如權利要求23或24所述的化合物，其中R1為氫并且R4為-C(O)R5。
27.如權利要求23或24所述的化合物，其中R1和R4為-C(O)R5。
28.如權利要求23至27中任一項所述的化合物，其中R2為鹵基。
29.如權利要求23至27中任一項所述的化合物，其中R2為氟基。
30.如權利要求23至27中任一項所述的化合物，其中R2為氫。
31.如權利要求23至27中任一項所述的化合物，其中R2為-OH。
32.如權利要求23至31中任一項所述的化合物，其中R3為鹵代甲基。
33.如權利要求23至31中任一項所述的化合物，其中R3為-CH2Cl或-CH2F。
34.如權利要求23至31中任一項所述的化合物，其中R3為-CH2Cl。
35.如權利要求23至31中任一項所述的化合物，其中R3為C1-3脂族基或環丙基。
36.如權利要求23至35中任一項所述的化合物，其中R5為-C(H)(R6)-N(R7)2、苯基或-CH2-苯基；其中每個苯基被m次出現的R10取代。
37.如權利要求23至35中任一項所述的化合物，其中R5為C1-20脂族基、C1-20鹵代脂族基或氫。
38.如權利要求23至35中任一項所述的化合物，其中R5為C1-3烷基。
39.如權利要求23至35中任一項所述的化合物，其中R5為C1-8烷基。
40.如權利要求23至39中任一項所述的化合物，其中B1為
41.如權利要求23至40中任一項所述的化合物，其中R8為氫。
42.如權利要求23至40中任一項所述的化合物，其中R8為鹵基。
43.如權利要求23至40中任一項所述的化合物，其中R8為氟基。
44.如權利要求23至40中任一項所述的化合物，其中R8為-CH3或-CF3。
45.如權利要求23至39中任一項所述的化合物，其中B1為
46.如權利要求23至39或45中任一項所述的化合物，其中R9為鹵基。
47.如權利要求23至39或45中任一項所述的化合物，其中R9為-CH...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種根據式i的化合物：
2.如前述權利要求所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r5為-h。
3.如前述權利要求中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r4為-oh或
4.如前述權利要求中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r6為-h或-f。
5.如前述權利要求中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中b為
6.如前述權利要求中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r2為-ch2cl、-ch2f或-c≡ch。
7.如前述權利要求中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r2為-ch2cl。
8.一種根據式i-a的化合物：
9.如權利要求8所述的化合物，其中r1a為-c(o)r5a。
10.如權利要求8所述的化合物，其中r1a為氫。
11.如權利要求8所述的化合物，其中r1a為-p(o)(oh)-op(o)(oh)-op(o)(oh)2。
12.如權利要求8至11中任一項所述的化合物，其中r4a為鹵基。
13.如權利要求8至11中任一項所述的化合物，其中r4a為氟基。
14.如權利要求8至13中任一項所述的化合物，其中ba為
15.如權利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有下式或其藥學上可接受的鹽：
16.如權利要求8至15中任一項所述的化合物，其中r8a為鹵基。
17.如權利要求8至15中任一項所述的化合物，其中r8a為氟基。
18.如權利要求8至17中任一項所述的化合物，其中r2a為鹵代甲基。
19.如權利要求8至17中任一項所述的化合物，其中r2a為鹵代甲基，其中一個或多個氫被氘替換。
20.如權利要求8至17中任一項所述的化合物，其中r2a為-ch2f。
21.如權利要求8至20中任一項所述的化合物，其中r3a為-c(o)r5a。
22.如權利要求8至20中任一項所述的化合物，其中r3a為氫。
23.如權利要求8所述的化合物，其中所述化合物由式ii表示：
24.如權利要求23所述的化合物，其中所述化合物為式ii化合物。
25.如權利要求23或24所述的化合物，其中r1為-c(o)r5并且r4為氫。
26.如權利要求23或24所述的化合物，其中r1為氫并且r4為-c(o)r5。
27.如權利要求23或24所述的化合物，其中r1和r4為-c(o)r5。
28.如權利要求23至27中任一項所述的化合物，其中r2為鹵基。
29.如權利要求23至27中任一項所述的化合物，其中r2為氟基。
30.如權利要求23至27中任一項所述的化合物，其中r2為氫。
31.如權利要求23至27中任一項所述的化合物，其中r2為-oh。
32.如權利要求23至31中任一項所述的化合物，其中r3為鹵代甲基。
33.如權利要求23至31中任一項所述的化合物，其中r3為-ch2cl或-ch2f。
34.如權利要求23至31中任一項所述的化合物，其中r3為-ch2cl。
35.如權利要求23至31中任一項所述的化合物，其中r3為c1-3脂族基或環丙基。
36.如權利要求23至35中任一項所述的化合物，其中r5為-c(h)(r6)-n(r7)2、苯基或-ch2-苯基；其中每個苯基被m次出現的r10取代。
37.如權利要求23至35中任一項所述的化合物，其中r5為c1-20脂族基、c1-20鹵代脂族基或氫。
38.如權利要求23至35中任一項所述的化合物，其中r5為c1-3烷基。
39.如權利要求23至35中任一項所述的化合物，其中r5為c1-8烷基。
40.如權利要求23至39中任一項所述的化合物，其中b1為
41.如權利要求23至40中任一項所述的化合物，其中r8為氫。
42.如權利要求23至40中任一項所述的化合物，其中r8為鹵基。
43.如權利要求23至40中任一項所述的化合物，其中r8為氟基。
44.如權利要求23至40中任一項所述的化合物，其中r8為-ch3或-cf3。
45.如權利要求23至39中任一項所述的化合物，其中b1為
46.如權利要求23至39或45中任一項所述的化合物，其中r9為鹵基。
47.如權利要求23至39或45中任一項所述的化合物，其中r9為-ch3或-cf3。
48.如權利要求8所述的化合物，其中所述化合物由式ii-a表示：
49.如權利要求48所述的化合物，其中r3為-ch2cl或-ch2f。
50.如權利要求48所述的化合物，其中r3為-ch2cl。
51.如權利要求48至50中任一項所述的化合物，其中r5為c1-4烷基。
52.如權利要求48至51中任一項所述的化合物，其中r8為鹵基。
53.如權利要求48至51中任一項所述的化合物，其中r8為氟基。
54.如權利要求8所述的化合物，其中所述化合物由式iii表示：
55.如權利要求54所述的化合物，其中所述化合物為式iii化合物。
56.如權利要求54或55所述的化合物，其中r1為-ch2cl或-ch2f。
57.如權利要求54或55所述的化合物，其中r1為-ch2cl。
58.如權利要求54或55所述的化合物，其中r1為-ch2ch3。
59.如權利要求54至58中任一項所述的化合物，其中r2為氟基。
60.如權利要求54至58中任一項所述的化合物，其中r2為-oh。
61.如權利要求54至60中任一項所述的化合物，其中b1為
62.如權利要求54至60中任一項所述的化合物，其中b1為
63.如權利要求54至62中任一項所述的化合物，其中r3為鹵基。
64.如權利要求54至62中任一項所述的化合物，其中r3為氟基。
65.如權利要求54至62中任一項所述的化合物，其中r3為-ch3或-cf3。<...
【專利技術屬性】
技術研發人員：D·L·羅密歐，O·桑德斯，G·S·比薩基，D·扎勒，R·卡佩勒利伯曼，
申請(專利權)人：羅梅治療股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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