【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
技術介紹
1、單克隆抗體(mab)代表了一大類治療劑，有超過100種fda批準的產品在美國上市。與多于一個靶標或與同一靶標上的表位接合的多特異性生物制劑對于獲得新穎的治療相關的途徑和作用機制越來越重要。若干種多特異性生物制劑已被批準使用，并且更多的生物制劑處于臨床和臨床前開發中。
2、構建多特異性生物制劑的常見構建塊是單鏈可變片段(scfv)，它由靶接合抗體可變重鏈(vh)和可變輕鏈(vl)經由柔性接頭連接而成。多特異性形式平臺(如bite、igg-scfv和xmab)并入有scfv模塊。
技術實現思路
1、一些實施例提供了一種用于基于由經訓練的機器學習模型預測的單鏈可變片段(scfv)的熱穩定性來計算篩選一組scfv的方法，該組scfv包括具有不同殘基序列的scfv，該方法包括：使用該經訓練的機器學習模型和至少一個計算機硬件處理器確定該組scfv中每個scfv的熱穩定性指示以獲得多個熱穩定性指示，該組scfv包括具有第一殘基序列的第一scfv，該確定包括：使用指示該第一scfv的三維(3d)結構的信息獲得多對殘基中的每一對的相互作用能量度量，這些殘基在該第一殘基序列中；生成第一特征集以作為輸入提供給該經訓練的機器學習模型，該生成包括將這些相互作用能量度量包括在該第一特征集中；以及將該第一特征集作為輸入提供給該經訓練的機器學習模型，以獲得指示該第一scfv的第一熱穩定性的對應輸出；基于該多個熱穩定性指示來識別該組scfv的子組以用于后續生產；以及生產所識別的子組中的s
2、在一些實施例中，該組scfv進一步包括不同于該第一scfv的第二scfv，該第二scfv具有第二殘基序列。在一些實施例中，確定該組scfv中每個scfv的熱穩定性指示進一步包括：獲得第二多對第二殘基中的每一對的第二相互作用能量度量，這些第二殘基在該第二殘基序列中；生成第二特征集以作為輸入提供給該經訓練的機器學習模型，該生成包括將這些第二相互作用能量度量包括在該第二特征集中；以及將該第二特征集作為輸入提供給該經訓練的機器學習模型，以獲得指示該第二scfv的第二熱穩定性的對應輸出。
3、在一些實施例中，指示該第一scfv的第一熱穩定性的輸出指示該第一scfv處于熱穩定時的第一溫度。
4、在一些實施例中，該第一溫度是與該第一scfv的半最大結合相對應的溫度的估計值。
5、在一些實施例中，指示該第一scfv的第一熱穩定性的輸出指示第一溫度范圍，該第一溫度范圍包括該第一scfv處于熱穩定時的至少一個溫度。
6、在一些實施例中，該第一溫度范圍是包括與該第一scfv的半最大結合相對應的溫度的溫度范圍的估計。
7、在一些實施例中，將該第一特征集作為輸入提供給該經訓練的機器學習模型以獲得指示該第一scfv的第一熱穩定性的輸出包括：使用該經訓練的機器學習模型，使用該第一特征集將該第一scfv分類為多個類別之一，其中，該多個類別中的每一個與相應的溫度范圍相對應。
8、在一些實施例中，獲得這些相互作用能量度量包括：通過使用蛋白質結構預測軟件從該第一殘基序列生成指示3d結構的信息來確定指示該第一scfv的3d結構的信息。
9、在一些實施例中，獲得這些相互作用能量度量包括：使用分子建模軟件，使用指示該第一scfv的3d結構的信息生成這些相互作用能量度量來確定這些相互作用能量度量。
10、在一些實施例中，生成該第一特征集包括：針對這些相互作用能量度量中的每個特定能量度量，生成該特定能量度量的值的相應二維(2d)矩陣，其中，該2d矩陣的行和列與該第一殘基序列中的相應殘基相對應，并且其中，該2d矩陣的第i行和第j列中的條目與該第一殘基序列中的第i殘基和該第一殘基序列中的第j殘基的特定能量度量的值相對應；以及將所生成的2d矩陣包括在該第一特征集中。
11、在一些實施例中，所生成的2d矩陣包括用于該第一殘基序列中的至少75％的殘基的行。在一些實施例中，所生成的2d矩陣包括用于該第一殘基序列中的至少90％的殘基的行。在一些實施例中，所生成的2d矩陣包括用于該第一殘基序列中的至少95％的殘基的行。在一些實施例中，所生成的2d矩陣包括用于該第一殘基序列中的至少99％的殘基的行。
12、在一些實施例中，所生成的2d矩陣包括用于該第一殘基序列中的每個殘基的行。
13、在一些實施例中，生成該第一特征集進一步包括：對該第一殘基序列進行編碼以獲得編碼序列；以及將該編碼序列包括在該第一特征集中。
14、在一些實施例中，對該第一殘基序列進行編碼包括：對該第一殘基序列進行獨熱編碼以獲得該編碼序列，該編碼序列包括該第一殘基序列的獨熱編碼版本。
15、在一些實施例中，該經訓練的機器學習模型包括經訓練的神經網絡模型。
16、在一些實施例中，該經訓練的神經網絡模型包括經訓練的卷積神經網絡(cnn)模型，該經訓練的cnn模型具有多個2d卷積層。
17、在一些實施例中，該經訓練的cnn模型進一步包括全連接層。
18、在一些實施例中，該經訓練的cnn模型被配置為輸出scfv在多個溫度范圍中的每一個溫度范圍內處于熱穩定的多個概率。
19、在一些實施例中，將該第一特征集作為輸入提供給該經訓練的機器學習模型以獲得指示該第一scfv的第一熱穩定性的對應輸出包括：將該第一特征集提供給該經訓練的cnn模型以獲得該第一scfv在該多個溫度范圍中的每個溫度范圍內處于熱穩定的第一多個概率；以及將該第一熱穩定性確定為：(i)該多個溫度范圍中與該第一多個概率中的最高概率相關聯的溫度范圍；或者(ii)被確定為按第一組概率中的概率對溫度范圍進行加權而得到的平均值的加權線性組合的溫度。
20、在一些實施例中，基于該多個確定的熱穩定性指示來識別該組scfv的子組以用于后續生產包括：確定該第一scfv的第一熱穩定性是否滿足至少一個標準；以及在確定該第一熱穩定性滿足該至少一個標準之后，識別該第一scfv以用于后續生產。
21、一些實施例進一步包括在體外測定中測試這些scfv中的該至少一個scfv的熱穩定性。
22、一些實施例提供了一種用于使用經訓練的機器學習模型預測單鏈可變片段(scfv)的熱穩定性的方法，該方法包括：使用該經訓練的機器學習模型和至少一個計算機硬件處理器確定第一scfv的第一熱穩定性指示，該第一scfv具有第一殘基序列：使用指示該第一scfv的三維(3d)結構的信息獲得多對殘基中的每一對的相互作用能量度量，這些殘基在該第一殘基序列中；生成第一特征集以作為輸入提供給該經訓練的機器學習模型，該生成包括將這些相互作用能量度量包括在該第一特征集中；以及將該第一特征集作為輸入提供給該經訓練的機器學習模型，以獲得指示該第一scfv的第一熱穩定性的對應輸出。
23、一些實施例提供了一種系統，該系統包括：至少一個計算機硬件處理器；以及存儲處理器可執行指令本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種用于基于由經訓練的機器學習模型預測的單鏈可變片段(scFv)的熱穩定性來計算篩選一組scFv的方法，該組scFv包括具有不同殘基序列的scFv，該方法包括：
2.如權利要求1所述的方法，其中，該組scFv進一步包括不同于該第一scFv的第二scFv，該第二scFv具有第二殘基序列，并且其中，確定該組scFv中每個scFv的熱穩定性指示進一步包括：
3.如權利要求1或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，指示該第一scFv的第一熱穩定性的該輸出指示該第一scFv處于熱穩定時的第一溫度。
4.如權利要求3或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，該第一溫度是與該第一scFv的半最大結合相對應的溫度的估計值。
5.如權利要求1或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，指示該第一scFv的第一熱穩定性的該輸出指示第一溫度范圍，該第一溫度范圍包括該第一scFv處于熱穩定時的至少一個溫度。
6.如權利要求5或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，該第一溫度范圍是包括與該第一scFv的半最大結合相對應的溫度的溫度范圍的估計。>
7.如權利要求1或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，將該第一特征集作為輸入提供給該經訓練的機器學習模型以獲得指示該第一scFv的第一熱穩定性的該輸出包括：
8.如權利要求1或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，獲得這些相互作用能量度量包括：
9.如權利要求8或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，獲得這些相互作用能量度量包括：
10.如權利要求1或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，生成該第一特征集包括：
11.如權利要求10或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，所生成的2D矩陣包括用于該第一殘基序列中的至少75％的殘基的行。
12.如權利要求11或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，所生成的2D矩陣包括用于該第一殘基序列中的至少90％的殘基的行。
13.如權利要求12或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，所生成的2D矩陣包括用于該第一殘基序列中的至少95％的殘基的行。
14.如權利要求13或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，所生成的2D矩陣包括用于該第一殘基序列中的至少99％的殘基的行。
15.如權利要求14或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，所生成的2D矩陣包括用于該第一殘基序列中的每個殘基的行。
16.如權利要求1或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，生成該第一特征集進一步包括：
17.如權利要求16或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，對該第一殘基序列進行編碼包括：
18.如權利要求1或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，該經訓練的機器學習模型包括經訓練的神經網絡模型。
19.如權利要求18或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，該經訓練的神經網絡模型包括經訓練的卷積神經網絡(CNN)模型，該經訓練的CNN模型具有多個2D卷積層。
20.如權利要求19或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，該經訓練的CNN模型進一步包括全連接層。
21.如權利要求19或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，該經訓練的CNN模型被配置為輸出scFv在多個溫度范圍中的每一個溫度范圍內處于熱穩定的多個概率。
22.如權利要求21或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，將該第一特征集作為輸入提供給該經訓練的機器學習模型以獲得指示該第一scFv的第一熱穩定性的該對應輸出包括：
23.如權利要求1或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，基于所確定的熱穩定性指示來識別該組scFv的子組以用于后續生產包括：
24.如權利要求1或任何其他前述權利要求所述的方法，進一步包括：在體外測定中測試這些scFv中的該至少一個scFv的熱穩定性。
25.一種用于使用經訓練的機器學習模型預測單鏈可變片段(scFv)的熱穩定性的方法，該方法包括：
26.如權利要求25所述的方法，進一步包括使用該經訓練的機器學習模型和該至少一個計算機硬件處理器確定一組scFv中每個scFv的熱穩定性指示以獲得多個熱穩定性指示，該組scFv包括該第一scFv。
27.如權利要求26或任何其他前述權利要求所述的方法，進一步包括基于該多個熱穩定性指示來識別該組scFv的子組以用于后續生產。
28.一種系統，包括：
29.至少一種存儲處理器可執行指令的非暫態計算機可讀存儲介質，這些處理器可執行指令當由至少一個計算機硬件...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種用于基于由經訓練的機器學習模型預測的單鏈可變片段(scfv)的熱穩定性來計算篩選一組scfv的方法，該組scfv包括具有不同殘基序列的scfv，該方法包括：
2.如權利要求1所述的方法，其中，該組scfv進一步包括不同于該第一scfv的第二scfv，該第二scfv具有第二殘基序列，并且其中，確定該組scfv中每個scfv的熱穩定性指示進一步包括：
3.如權利要求1或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，指示該第一scfv的第一熱穩定性的該輸出指示該第一scfv處于熱穩定時的第一溫度。
4.如權利要求3或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，該第一溫度是與該第一scfv的半最大結合相對應的溫度的估計值。
5.如權利要求1或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，指示該第一scfv的第一熱穩定性的該輸出指示第一溫度范圍，該第一溫度范圍包括該第一scfv處于熱穩定時的至少一個溫度。
6.如權利要求5或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，該第一溫度范圍是包括與該第一scfv的半最大結合相對應的溫度的溫度范圍的估計。
7.如權利要求1或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，將該第一特征集作為輸入提供給該經訓練的機器學習模型以獲得指示該第一scfv的第一熱穩定性的該輸出包括：
8.如權利要求1或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，獲得這些相互作用能量度量包括：
9.如權利要求8或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，獲得這些相互作用能量度量包括：
10.如權利要求1或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，生成該第一特征集包括：
11.如權利要求10或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，所生成的2d矩陣包括用于該第一殘基序列中的至少75％的殘基的行。
12.如權利要求11或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，所生成的2d矩陣包括用于該第一殘基序列中的至少90％的殘基的行。
13.如權利要求12或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，所生成的2d矩陣包括用于該第一殘基序列中的至少95％的殘基的行。
14.如權利要求13或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，所生成的2d矩陣包括用于該第一殘基序列中的至少99％的殘基的行。
15.如權利要求14或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，所生成的2d矩陣包括用于該第一殘基序列中的每個殘基的行。
16.如權利要求1或任何其他前述權利要求所述的方法，其中，...
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