【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及可用于抑制呼吸道合胞病毒復(fù)制和偏肺病毒復(fù)制的治療化合物。該治療化合物可用于治療或預(yù)防呼吸道合胞病毒感染和偏肺病毒感染。
技術(shù)介紹
1、副粘病毒是包膜負(fù)鏈rna病毒，其是重要的人類和動(dòng)物病原體。人呼吸道合胞病毒(hrsv，rsv)屬于副粘病毒科，肺病毒亞科。已經(jīng)確認(rèn)了兩種亞型a型和b型，并且是在年齡小于6個(gè)月的兒童中的嚴(yán)重且有時(shí)甚至致命的呼吸道感染的主要原因。患有潛在疾病(如copd、哮喘、癌癥、免疫受損狀態(tài)，包括hiv或移植后)的成年人也有發(fā)生嚴(yán)重rsv感染的風(fēng)險(xiǎn)。年齡超過50歲的成年人每年住院的15％是由于由rsv引起的急性呼吸道感染。在美國(guó)，rsv每年導(dǎo)致超過100,000例住院治療，并且估計(jì)每年在全球范圍內(nèi)導(dǎo)致160,000例死亡。其它病毒家族成員，包括人偏肺病毒(hmpv)和人副流感病毒(hpiv)也會(huì)引起類似于hrsv的急性呼吸道疾病。
2、rsv基因組是大約15kb的單鏈負(fù)義rna分子，其編碼11種蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)中的兩種是病毒粒子的主要表面糖蛋白。這些是介導(dǎo)病毒與細(xì)胞結(jié)合的附著(g)蛋白，以及促進(jìn)病毒和細(xì)胞膜在感染周期的初始階段融合以及受感染細(xì)胞的膜與相鄰細(xì)胞的膜融合以形成特征性合胞體的融合(f)蛋白。四種多肽與病毒rna基因組一起形成rsv核糖核蛋白(rnp)復(fù)合物。這些蛋白質(zhì)是核衣殼(n)蛋白、磷蛋白(p)、rna聚合酶(l)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子m2-1，它們各自也是病毒基因組的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制所需的并且是藥物發(fā)現(xiàn)研究的主題。
3、僅次于hrsv，hmpv是幼兒下呼吸道感染的第二大常
4、目前可用于預(yù)防和治療rsv感染的選擇很少。沒有已上市的rsv疫苗。用福爾馬林滅活病毒進(jìn)行的臨床試驗(yàn)與嬰兒在rsv感染后的疾病嚴(yán)重程度增加有關(guān)(參見kim等人,american?journal?of?epidemiology,89:422-434(1969))。單克隆抗體帕利珠單抗被批準(zhǔn)用于預(yù)防用途，但功效有限，并且由于高成本，其使用僅限于高危嬰兒。利巴韋林(ribavarin)一種鳥苷核苷類似物廣譜抗病毒劑，被批準(zhǔn)作為嬰兒rsv感染的吸入治療，但缺乏明確的功效數(shù)據(jù)(fearns等人，2016antiviralresearch,134:63-76)。此外，利巴韋林的致畸潛力給護(hù)理人員帶來巨大的風(fēng)險(xiǎn)。目前用于rsv感染患者的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是姑息性的，包括補(bǔ)充氧氣和靜脈輸液。
5、仍然需要具有適合于患病人群中的大量患者的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的抗病毒劑。本專利技術(shù)提供了可用于抑制呼吸道合胞病毒復(fù)制和偏肺病毒復(fù)制的新型hrsv和hmpv復(fù)制抑制劑，以滿足這種需求。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本公開涉及式i的化合物及其實(shí)施方案，其用作用于抑制hrsv和hmpv復(fù)制以及治療和/或預(yù)防hrsv和hmpv感染的抗病毒劑。還提供了包含本公開的化合物的組合物和使用方法。
本文檔來自技高網(wǎng)...【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1是選自噻唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻吩基和呋喃基的5元芳族雜環(huán)基環(huán)，其中每個(gè)環(huán)是未取代的或視化合價(jià)允許，被1至4個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素和C1-6烷基的取代基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1選自：
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1被1或2個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)選自-F、-Cl和C1-3烷基的取代基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中R2選自噻二唑基、三唑基、吡唑基、噻唑基和異噻唑基，其中各自是未取代的或被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自(i)鹵素、(ii)-NH2、(iii)未取代的或被1至5個(gè)選自鹵素、-OH和C3-6環(huán)烷基的取代基取代的C1-3烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中R2選自：
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中：
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的化合
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中R3選自-H、鹵素或-C1-3烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中R4是-O-。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中R4是-NH-。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中X1是N且X2和X3各自是CH；X2是N且X1和X3各自是CH；或X3是N且X1和X2各自是CH。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中R5選自：
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中R6是
15.權(quán)利要求1的化合物，其是：
16.一種藥物組合物，其包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
17.一種在有需要的人類受試者中抑制hRSV復(fù)制的方法，其包括向受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
18.一種在有需要的人類受試者中治療hRSV感染的方法，其包括向受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
19.一種在人類受試者中預(yù)防hRSV感染的方法，其包括向受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
20.一種在有需要的人類受試者中抑制hMPV復(fù)制的方法，其包括向受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
21.一種在有需要的人類受試者中治療hMPV感染的方法，其包括向受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
22.一種在人類受試者中預(yù)防hMPV感染的方法，其包括向受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其用于治療。
...【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】
1.式i的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中r1是選自噻唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻吩基和呋喃基的5元芳族雜環(huán)基環(huán)，其中每個(gè)環(huán)是未取代的或視化合價(jià)允許，被1至4個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素和c1-6烷基的取代基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其中r1選自：
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中r1被1或2個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)選自-f、-cl和c1-3烷基的取代基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中r2選自噻二唑基、三唑基、吡唑基、噻唑基和異噻唑基，其中各自是未取代的或被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自(i)鹵素、(ii)-nh2、(iii)未取代的或被1至5個(gè)選自鹵素、-oh和c3-6環(huán)烷基的取代基取代的c1-3烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中r2選自：
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中：
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中：
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中r3選自-h、鹵素或-c1-3烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中r4是-o-。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中r4是-nh-。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：D·C·貝肖爾，B·R·安布勒，K·A·阿馬科斯特，C·J·邦加德，D·M·赫茲，L·M·孫賴，P·J·曼利，K·A·S·施萊格爾，M·亞茲達(dá)尼，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：默沙東有限責(zé)任公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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