給予雌二醇代謝物治療或預(yù)防肥胖癥、代謝綜合征、糖尿病以及血管和腎臟疾病制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)對個體的心血管疾病危險因素提供了預(yù)防或治療方法，此方法包括給予所述個體治療有效量的含雌二醇代謝物的一種組合物。這類危險因素包括肥胖癥、代謝綜合征、糖尿病、血管疾病和腎臟疾病。優(yōu)選的雌二醇代謝物有：２－甲氧雌二醇、４－甲氧雌二醇、２－羥基雌二醇、和４－羥基雌二醇，或其前體藥物。該組合物也可制成控釋性劑型。還提供了采用雌二醇代謝物治療或預(yù)防胰島素抗性、血管內(nèi)皮層功能紊亂、高脂血癥、高血壓、糖尿病性腎病、蛋白尿癥、以及ｌｅｐｔｉｎ含量減少的方法。另外，這類方法中還提供了穩(wěn)定葡萄糖含量的一種方法。這類治療方法可用于不同性別，因為這些制劑并無女性化雌激素作用。（*該技術(shù)在2022年保護過期，可自由使用*）

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)主要涉及用于預(yù)防或治療心血管疾病的危險因素如肥胖癥、代謝綜合征、糖尿病、以及血管和腎臟疾病的方法和組合物。更具體說，本專利技術(shù)涉及雌激素活性很弱的雌二醇代謝物，例如，2-羥基雌二醇、4-羥基雌二醇、2-甲氧雌二醇、和4-甲氧雌二醇的用途。這類藥物可以控釋性制劑輸送來預(yù)防或治療這類疾病。
技術(shù)介紹
肥胖癥是發(fā)達國家中的流行病，并不斷惡化(例如，參見Mokdad，A.H.，等，美國醫(yī)學(xué)協(xié)會雜志2841650(2000)，其公開內(nèi)容摻入本文作為參考)。肥胖癥與代謝綜合征(例如，參見，Grundy，S.M.，內(nèi)分泌學(xué)13155(2000)(以下簡稱“Grundy，2000”)；Bergman，R.N.，等，研究醫(yī)學(xué)雜志49119(2001)(以下簡稱“Bergman，2001”)；其公開內(nèi)容摻入本文作為參考)、以及特征為高血壓、胰島素抗性和高脂血癥的疾病(Grundy，2000；Bergman，2001)有著重要影響。這種代謝綜合癥進而又影響心血管疾病(例如，參見Colditz，G.A.，運動與鍛煉醫(yī)學(xué)科學(xué)31S663(1999)其公開內(nèi)容摻入本文供參考)，并可增加腎衰竭末期的流行(例如，參見Hall W.D.，等，美國醫(yī)學(xué)協(xié)會雜志313195(1997)；Hall，J.E.等，紐約科學(xué)院年刊89291，(1999)；其公開內(nèi)容摻入本文供參考)。不幸的是，肥胖癥的藥物治療引起了而不是緩減了心血管疾病。例如，一種常用的phentermine/phenfluramine組合物可引起瓣膜性心臟病(例如，參見Lepor，等，美國心臟病學(xué)雜志86107(2000)，其公開內(nèi)容摻入本文供參考)，而另一種常用治療藥物去甲麻黃素則可引起中風(fēng)(例如，參見Kernan，W.N.，等，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志3431826(2000)，其公開內(nèi)容摻入本文供參考)。因此，如今迫切需要預(yù)防或治療肥胖癥及其代謝性、血管性和腎臟性后遺癥，而對于心臟沒有不良作用的藥物。據(jù)報道，有幾種化合物可導(dǎo)致體重減輕。例如，據(jù)Oparil，S.等(循環(huán)951301(1997)，其公開內(nèi)容摻入本文供參考)報道，17β雌二醇可引起大鼠體重減輕，以及保護血管。不過，使用17β雌二醇的不良作用，是由于17β雌二醇的雌激素作用，可引起男性女性化不良現(xiàn)象，并增加女性發(fā)生乳房和子宮癌的風(fēng)險。顯然肥胖癥、代謝綜合征、糖尿病、和血管與腎臟疾病之間存在著一種聯(lián)系，因此重要而理想的是，不論個體的性別能夠同時采用一種藥物，來治療數(shù)種或全部這些疾病。專利技術(shù)概述本專利技術(shù)提供預(yù)防或治療心血管疾病的危險因素的方法，該方法包括給予所述個體治療有效量的含雌二醇代謝物的一種組合物。這類風(fēng)險因素包括肥胖癥、代謝綜合征、糖尿病、以及血管和腎臟疾病。優(yōu)選的雌二醇代謝物類包括，2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羥基雌二醇、和4-羥基雌二醇。及其前體藥物。這類組合物也可制成控釋配方制劑。還提供用雌二醇的代謝物來治療或預(yù)防胰島素抗性、血管內(nèi)皮功能紊亂、高血脂癥、高血壓、糖尿病性腎病和蛋白尿癥的方法。此外，這類方法中還提供穩(wěn)定葡萄糖水平的方法。這類治療方法因為沒有女性化雌激素作用，兩種性別都可采用。本專利技術(shù)的其它特性和優(yōu)點，可從以下優(yōu)選實施例以及權(quán)利要求所述中得以明白。插圖的簡要說明附圖說明圖1顯示ZSF1大鼠用運載體物質(zhì)(□)，或2-羥基雌二醇(■)治療的基線、12周和24周時的尿蛋白排出情況。其中，符號“a”表明與基線有明顯差異(組內(nèi))；符號“b”表明與運載體有明顯差異(組間)(Fisher最小顯著性差異檢驗)。2-因子方差分析表明時間與治療有顯著性(p＜0.001)作用，以及時間與治療之間有顯著性(p＜0.001)相互作用。各數(shù)值表示為每組9-10只大鼠的均值±SEM。圖2顯示ZSF1大鼠組用運載體(□)或2-羥基雌二醇(■)治療26周時，乙酰膽堿對于腸系膜血管抗性的作用。2-因子方差分析表明，2-羥基雌二醇對乙酰膽堿的應(yīng)答反應(yīng)有顯著性作用(p＜0.006)。各數(shù)值表示為每組9-10只大鼠的均值±SEM。圖3顯示ZSF1大鼠組用運載體(□)或2-羥基雌二醇(■)治療26周時，硝普鈉對其腸系膜血管抗性的作用。方差的2-因子分析表明，對硝普鈉的應(yīng)答反應(yīng)，2-羥基雌二醇無顯著性作用(p＜0.201)。各數(shù)值表示為每組9-10只大鼠的均值±SEM。圖4顯示采用1、3、或10微克/千克/小時的2-羥基雌二醇或2-甲氧雌二醇治療24周時，對雄性或雌性ZSF1大鼠體重增長的作用。與之相比較的是未經(jīng)治療的雄性大鼠(“對照雄大鼠”或“cont.male”)和未經(jīng)治療的雌性大鼠組(“對照雌大鼠”或“cont.female”)，以及未經(jīng)治療的配對飼喂10微克/千克/小時劑量2-羥基雌二醇的雄性大鼠(“對照配對大鼠”或“contr male pair fed”)。其中，“2-HE-1”、“2-HE-3”、和“2-HE-10”分別表示雄鼠給予1、3或10微克/千克/小時的2-羥基雌二醇；“2-HE-F-10”表示雌鼠給予10微克/千克/小時劑量的2-羥基雌二醇。“2-ME-1”、“2-ME-3”、和“2-ME-10”分別表示雄鼠給予1、3或10微克/千克/小時的2-甲氧雌二醇。圖5顯示采用1、3、或10微克/千克/小時的2-羥基雌二醇(分別是“2-HE-1”、“2-HE-3”、和“2-HE-10”)或2-甲氧雌二醇(分別是“2-ME-1”、“2-ME-3”、和“2-ME-10”)治療24周時，對雄性ZSF1大鼠組體重增長百分數(shù)的作用。與之相比較的是，未經(jīng)治療的雄性鼠(“對照雄鼠”或“control male”)和治療的配對飼喂10微克/千克/小時劑量2-羥基雌二醇的雄性鼠(“對照配對雄鼠”或“controlpair-fed male”)。圖6顯示采用10微克/千克/小時的2-羥基雌二醇治療24周時，對雌性ZSF1大鼠組體重增長百分數(shù)的作用。與之相比的是，未經(jīng)治療的對照雌性大鼠。圖7顯示采用1、3、或10微克/千克/小時的2-羥基雌二醇或2-甲氧雌二醇治療24周時，對雄性或雌性ZSF1大鼠尿蛋白質(zhì)排出(“UPE”)的作用。與之相比較的是，未經(jīng)治療的雄性大鼠(“對照雄鼠”或“cont-male”)，未經(jīng)治療的雌性大鼠(“對照雌鼠”或“cont-female”)，和配對飼喂10微克/千克/小時劑量2-羥基雌二醇的未經(jīng)治療雄性大鼠(“對照配對雄鼠”或“control pair-fedmale”)。其中，“2-HE-1”、“2-HE-3”、和“2-HE-10”分別表示雄鼠給予1、3或10微克/千克/小時的2-羥基雌二醇；“2-ME-1”、“2-ME-3”、和“2-ME-10”分別表示雄鼠給予1、3或10微克/千克/小時的2-甲氧雌二醇。在雌鼠組方面，“2-HE-F-10”表示給予雌鼠10微克/千克/小時劑量的2-羥基雌二醇。圖8顯示采用1、3、或10微克/千克/小時的2-羥基雌二醇或2-甲氧雌二醇治療14-15周后，對雄性或雌性ZSF1大鼠在120分鐘的口服葡萄糖耐受性試驗中血漿葡萄糖水平的作用。作為比較采用了未經(jīng)治療的雄性大鼠(“對照雄鼠”)，未經(jīng)治療的雌性大鼠(“對照雌鼠”)，和配對飼喂10微克/千克/小時劑量的2-羥基雌二醇的本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
預(yù)防或治療個體心血管疾病危險因素的一種方法，其特征在于，該方法包括：給予所述個體治療有效量的含雌二醇代謝物的一種組合物。

【技術(shù)特征摘要】
US 2001-8-17 60/312,7411.預(yù)防或治療個體心血管疾病危險因素的一種方法，其特征在于，該方法包括給予所述個體治療有效量的含雌二醇代謝物的一種組合物。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的心血管疾病的危險因素選自肥胖癥、代謝綜合征、糖尿病、血管疾病和腎臟疾病。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的雌二醇代謝物選自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羥基雌二醇以及4-羥基雌二醇。4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的組合物包含所述組合物的控釋性制劑。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述組合物包含所述雌二醇代謝物的前體藥物。6.預(yù)防或治療個體肥胖癥的一種方法，其特征在于，該方法包括給予所述個體治療有效量的含雌二醇代謝物的一種組合物。7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述的雌二醇代謝物選自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羥基雌二醇以及4-羥基雌二醇。8.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述組合物包括所述組合物的控釋性制劑。9.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述組合物包含所述雌二醇代謝物一種的前體藥物。10.預(yù)防或治療個體代謝綜合征的一種方法，其特征在于，該方法包括給予所述個體治療量有效的含雌二醇代謝物的一種組合物。11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代謝物選自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羥基雌二醇以及4-羥基雌二醇。12.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述組合物包括所述組合物的控釋性制劑。13.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述組合物包含所述雌二醇代謝物的前體藥物。14.預(yù)防或治療個體糖尿病的一種方法，其特征在于，該方法包括給予所述個體治療有效量的含雌二醇代謝物的一種組合物。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代謝物選自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羥基雌二醇以及4-羥基雌二醇。16.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述組合物包含所述組合物的控釋性制劑。17.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述組合物包含所述雌二醇代謝物的前體藥物。18.預(yù)防或治療個體腎臟疾病的一種方法，其特征在于，該方法包括給予所述個體治療有效量的含雌二醇代謝物的一種組合物。19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代謝物選自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羥基雌二醇以及4-羥基雌二醇。20.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述組合物包含所述組合物的控釋性制劑。21.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述組合物包含所述雌二醇代謝物的前體藥物。22.預(yù)防或治療個體胰島素抵抗性的一種方法，其特征在于，該方法包括給予所述個體治療有效量的含雌二醇代謝物的一種組合物。23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代謝物選自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羥基雌二醇以及4-羥基雌二醇。24.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述組合物包含所述組合物的控釋性制劑。25.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述組合物包含所述雌二醇代謝物的前體藥物。26.預(yù)防或治療個體血管內(nèi)皮功能紊亂的一種方法，其特征在于，該方法包括給予所述全體治療有效量的含雌二醇代謝物的一種組合物。27.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代謝物選自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羥基雌二醇以及4-羥基雌二醇。28.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述組合物包含所述組合物的控釋性制劑。29.如權(quán)利要求26所述的方法，其...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：EK杰克遜，SP托弗維克，RK杜比，
申請(專利權(quán))人：匹茲堡大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：US[美國]