【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專(zhuān)利技術(shù)屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一類(lèi)靶向于myoferlin的新型1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑類(lèi)衍生物及其合成和其應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、癌癥又稱為惡性腫瘤，是全球疾病性死亡的主要原因之一。
2、腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程：腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤部位中釋放并侵入周?chē)M織、進(jìn)入血液循環(huán)或淋巴循環(huán)中轉(zhuǎn)移、被遠(yuǎn)端器官的毛細(xì)血管床捕獲、從循環(huán)系統(tǒng)中侵襲到其它組織器官中，引起器官功能衰竭，最終引起患者死亡。分子靶向藥物是一類(lèi)以細(xì)胞信號(hào)通路中的致癌蛋白為靶點(diǎn)，通過(guò)調(diào)控與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的信號(hào)通路，治療腫瘤的化學(xué)藥物。相比于傳統(tǒng)的化療藥物，它的治療選擇性更好，作用更加顯著，而且副作用更小。因此，目前急需尋找治療腫瘤的靶點(diǎn)和開(kāi)發(fā)能有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的靶向藥物。
3、myoferlin(myof)蛋白隸屬于ferlin膜蛋白家族，它與腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲密切相關(guān)，參與細(xì)胞中一系列膜相關(guān)功能，包括內(nèi)吞作用和細(xì)胞膜修復(fù)、囊泡運(yùn)輸、蛋白質(zhì)的循環(huán)利用等。人類(lèi)蛋白質(zhì)圖譜中的免疫組織化學(xué)表明myof在多種類(lèi)型的癌癥中都有不同程度的表達(dá)上調(diào)，包括黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、胰腺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤等，且腫瘤惡性程度和myof表達(dá)程度呈正相關(guān)(www.proteinatalas.org；www.cbioportal.org)。在癌癥的發(fā)展過(guò)程中，癌細(xì)胞需要與其他細(xì)胞以及周?chē)h(huán)境進(jìn)行更為頻繁的信息交流和物質(zhì)交換進(jìn)而影響癌細(xì)胞的增殖、分化、侵襲和遷移。myof通過(guò)調(diào)控囊泡運(yùn)輸、膜泡融合以及胞吞胞吐等生理化過(guò)程參與調(diào)節(jié)
4、鑒于myof蛋白在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中的重要作用，因此myof作為一個(gè)潛在的藥物靶點(diǎn)具有良好的靶點(diǎn)創(chuàng)新性,且研發(fā)靶向myof蛋白的抗腫瘤藥物具有廣闊的市場(chǎng)前景。作為藥物最重要的理化性質(zhì)之一，溶解度通常是藥物口服生物利用度的決定性因素。在新藥研發(fā)過(guò)程當(dāng)中，藥物溶解度的測(cè)定以及改善是必不可少的工作。同時(shí)，藥物在胃腸道中以分子的形式穿過(guò)生物膜從而進(jìn)一步被吸收的過(guò)程中，藥物的水溶性對(duì)于其pk性質(zhì)同樣有著至關(guān)重要的作用。在本專(zhuān)利技術(shù)中通過(guò)對(duì)藥物分子結(jié)構(gòu)的改造和修飾，與已公開(kāi)的myof抑制劑6y相比，在ph為2.0和7.4的條件下均能數(shù)十甚至上百倍的提升myof抑制劑的水溶性(附圖4)，顯著改善其理化性質(zhì)，提高其成藥性。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專(zhuān)利技術(shù)創(chuàng)造一類(lèi)含五元含氮雜環(huán)的小分子抑制劑，該類(lèi)化合物能夠通過(guò)靶向myoferlin(myof)蛋白從而發(fā)揮其抗腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移作用。本專(zhuān)利技術(shù)創(chuàng)造性地設(shè)計(jì)與合成了一類(lèi)新型的1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑結(jié)構(gòu)的化合物或衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其相關(guān)類(lèi)似物。經(jīng)進(jìn)一步的機(jī)制研究，本專(zhuān)利技術(shù)結(jié)構(gòu)式ⅰ化合物可與myof蛋白特異性結(jié)合，有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移。同時(shí)，相比于已有myof抑制劑6y，本專(zhuān)利技術(shù)化合物顯著提高了其在多種ph條件下(如ph為2.0，7.4和9.0)條件下的水溶性(圖4)，極大提升了候選化合物的成藥性。綜合考慮，本專(zhuān)利技術(shù)化合物即myof抑制劑有望發(fā)展為潛在的抗腫瘤候選藥物。
2、本專(zhuān)利技術(shù)提供了一類(lèi)可作為抗腫瘤先導(dǎo)化合物的1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物及相關(guān)類(lèi)似物。
3、本專(zhuān)利技術(shù)提供了一種藥物組合物，其包括所述1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，還可以包括但不限于藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
4、本專(zhuān)利技術(shù)提供了一種myof抑制劑，其包括所述1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或所述藥物組合物。
5、本專(zhuān)利技術(shù)提供此類(lèi)1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物及相關(guān)類(lèi)似物為制備抑制myof異常表達(dá)所引起的相關(guān)疾病藥物的應(yīng)用。
6、本專(zhuān)利技術(shù)還提供了上述化合物或含有上述化合物的藥物組合物在制備治療各種惡性腫瘤，特別是乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、皮膚癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、白血病、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、腎癌和口腔癌等疾病以及相關(guān)的癌癥轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)過(guò)程中的藥物的應(yīng)用。
7、本專(zhuān)利技術(shù)提出了一類(lèi)1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其由下述結(jié)構(gòu)式ⅰ所示：
8、
9、其中，ar2為含氮五元雜環(huán)，ar1和ar3為芳香環(huán)或芳香雜環(huán)；
10、n是0-6；
11、a，b，d，e各自獨(dú)立地選自c或n原子，且a，b，e不同時(shí)為c原子；a，b，d，e不同時(shí)為n原子；
12、f，g各自獨(dú)立地選自c或n原子；
13、ar1和ar3為以下芳香環(huán)或芳香雜環(huán)中的一個(gè)：苯環(huán)，吡啶環(huán)，嘧啶環(huán)；
14、r1獨(dú)立選自下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)：氫，羥基，c1-c3烷氧基，鹵素，c1-c3烷基，氟代烷氧基，氟代烷基，羰基，氰基，硝基以及烷氧基中氫被其同位素的氘代化等；
15、r2獨(dú)立選自下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)：氫，羥基，c1-c3烷氧基，鹵素，c1-c3烷基，硝基，醛基等；
16、進(jìn)一步地，如上所述的1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，當(dāng)ar2為含氮五元雜環(huán)，ar3為苯環(huán)時(shí)，其由下述結(jié)構(gòu)式ⅱ所示：
17、
18、n是0-6；
19、a，b，d，e各自獨(dú)立地選自c或n原子，且a，b，e不同時(shí)為c原子；a，b，d，e不同時(shí)為n原子；
20、ar1為以下芳香環(huán)或芳香雜環(huán)中的一個(gè)：苯環(huán)，吡啶環(huán)，嘧啶環(huán)；
21、r1獨(dú)立選自下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)：氫，羥基，c1-c3烷氧基，鹵素，c1-c3烷基，氟代烷氧基，氟代烷基，羰基，氰基，硝基以及烷氧基中氫被其同位素的氘代化等；
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【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一類(lèi)1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其由下述結(jié)構(gòu)式Ⅰ所示：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，當(dāng)Ar2為含氮五元雜環(huán)，Ar3為苯環(huán)時(shí)，其由下述結(jié)構(gòu)式Ⅱ所示：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽是1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物與酸形成的酸加成鹽；其中，所述酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、馬來(lái)酸、琥珀酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其為：
5.一種藥物組合物，其特征在于，其含有如權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)所述的1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
6.一種MYOF抑制劑，其特征在于，其包括如權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)所述的1,5-二芳
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)所述的1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、如權(quán)利要求5所述的藥物組合物、如權(quán)利要求6所述的MYOF抑制劑在制備抑制或者結(jié)合myoferlin蛋白的藥物中的應(yīng)用、在制備治療腫瘤細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、遷移和浸潤(rùn)的藥物中的應(yīng)用、在制備治療惡性腫瘤的藥物中的應(yīng)用、和/或在制備治療惡性腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)的藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤細(xì)胞包括黑色素瘤細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、皮膚癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞、白血病細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、膀胱癌細(xì)胞、腎癌細(xì)胞和口腔癌細(xì)胞、骨髓瘤、食管癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。
9.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，如權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)所述的1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、如權(quán)利要求5所述的藥物組合物、如權(quán)利要求6所述的MYOF抑制劑被配制成可注射流體、氣霧劑、乳膏、凝膠劑、丸劑、膠囊劑、糖漿劑、透皮貼劑或賦形劑。
10.一種如式I或式II所示的1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于，n是0-6；A，B，D，E各自獨(dú)立地選自C或N原子，且A，B，E不同時(shí)為C原子，A，B，D，E不同時(shí)為N原子；F，G各自獨(dú)立地選自C或N原子；Ar1和Ar3為以下芳香環(huán)或芳香雜環(huán)中的一個(gè)：苯環(huán)，吡啶環(huán)，嘧啶環(huán)；R1獨(dú)立選自下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)：氫，羥基，C1-C3烷氧基，鹵素，C1-C3烷基，氟代烷氧基，氟代烷基，羰基，氰基，硝基以及烷氧基中氫被其同位素的氘代化；R2獨(dú)立選自下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)：氫，羥基，C1-C3烷氧基，鹵素，C1-C3烷基，硝基，醛基，當(dāng)化合物為HJ001-HJ034,HJ036-HJ045時(shí)，所述合成方法為：
...【技術(shù)特征摘要】
1.一類(lèi)1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其由下述結(jié)構(gòu)式ⅰ所示：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，當(dāng)ar2為含氮五元雜環(huán)，ar3為苯環(huán)時(shí)，其由下述結(jié)構(gòu)式ⅱ所示：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽是1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物與酸形成的酸加成鹽；其中，所述酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、馬來(lái)酸、琥珀酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其為：
5.一種藥物組合物，其特征在于，其含有如權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)所述的1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
6.一種myof抑制劑，其特征在于，其包括如權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)所述的1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或如權(quán)利要求5所述的藥物組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)所述的1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、如權(quán)利要求5所述的藥物組合物、如權(quán)利要求6所述的myof抑制劑在制備抑制或者結(jié)合myoferlin蛋白的藥物中的應(yīng)用、在制備治療腫瘤細(xì)胞增殖...
【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：陳益華，易正芳，谷海軍，張婷，劉明耀，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：華東師范大學(xué)，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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