【技術實現步驟摘要】
本申請屬于生物醫藥領域，具體而言，涉及一種仿生抗菌肽、藥物組合物及其在制備抗菌藥物中的應用以及仿生抗菌肽的設計方法。
技術介紹
1、細菌感染是嚴重威脅人類生命健康的疾病之一?！读~刀》報道，在2019年，約770萬人死于常見細菌感染，占全球死亡總人數的13.6％，成為全球第二大死因。治療細菌感染主要通過使用抗生素，但濫用和錯用抗生素導致細菌逐漸產生耐藥性甚至多重耐藥性，給臨床抗感染治療帶來了嚴峻挑戰。在2019年，全球范圍內約有495萬例死亡與細菌耐藥性相關，其中127萬例直接歸因于細菌耐藥性的出現。同年，世界衛生組織將細菌耐藥性列為全球十大健康威脅之一。盡管細菌耐藥性問題日益嚴峻，但近年來幾乎沒有全新的抗生素類別獲批。面對這一形勢，世界各國都將研發新型抗菌藥物作為生物醫藥領域的重要任務，都在盡力推進細菌耐藥防控的科學技術研究，開發全新的抗菌藥物迫在眉睫。
2、在自然界中，蛋白質和多肽的自組裝現象廣泛存在，這一現象可以增強它們的活性和功能。研究發現，從土壤細菌中可分離出一種縮酚酸肽(clovibactin)，通過自組裝成高級纖維與細菌細胞壁前體焦磷酸(ppi)結合，進而阻斷細胞壁的生物合成，這種簡單且不易被影響的殺傷機制，使clovibactin不易產生耐藥性并具有較低的細胞毒性。在人體內，小腸的潘氏細胞可以分泌一種防御素，在腸道內自組裝成納米網絡結構，進而抵御細菌入侵。相比于cathelicidin?ll-37、magainin?2、melittin等傳統抗菌肽，這類具有自組裝功能的抗菌多肽擁有更好的生物相容性、更
3、然而，一種新型抗生素的藥物上市首先需要經過苗頭化合物的設計與篩選、先導化合物的篩選以及先導優化，這個過程通常可以篩選1000到10000個藥物分子，但需要消耗1-7年的時間和500-1000萬歐元。也就是說，傳統篩選方法在幾年的時間內只能對1000-10000個苗頭化合物分子進行篩選以及其中先導化合物進行優化，整個過程消耗大量時間、人力、物力和財力，此外，傳統方法篩選得到的抗生素通常靶點在細菌胞內或影響其某個生物過程，導致傳統抗生素通常只對一種或一類細菌有活性，并且傳統抗生素的殺菌速度慢，生物膜清除能力弱，細菌對抗生素逐漸產生耐藥性，抗生素對耐藥菌的治療效果正在逐漸下降。
4、由此可見，現有技術中尚未發現能夠在較短的時間內，高效、低成本地設計篩選出全新仿生抗菌肽的設計方法，并且目前也尚未發現生物相容性好、具有廣譜抗菌性、不易產生耐藥性、殺菌速度更快、生物膜清除能力更強的新的仿生抗菌肽。
技術實現思路
1、本申請的一個目的是提供一種仿生抗菌肽的設計方法，所述設計方法包括：構建包含多種無n端修飾的多肽序列的第一數據集，其中，所述第一數據集中的多肽序列僅由20種天然氨基酸組成并帶有抗菌活性標注；利用多種化合物對從所述第一數據集中選擇的多肽序列進行n端修飾，以生成多種具有n端修飾的自組裝多肽序列；對所生成的各個具有n端修飾的自組裝多肽序列進行多肽藥物敏感性測試并根據測試結果進行抗菌活性標注，并將各個帶有抗菌活性標注的具有n端修飾的自組裝多肽序列作為第二數據集；利用所述第一數據集對深度學習模型進行預訓練，使得預訓練后的深度學習模型能夠重建多肽序列的隱藏特征表示并輸出多肽序列的抗菌活性預測結果；利用所述第二數據集對預訓練后的深度學習模型進行增量遷移訓練，使得增量遷移訓練好的深度學習模型能夠輸出具有n端修飾的自組裝多肽序列的抗菌活性預測結果；利用多種化合物對第一數據集中的多肽序列進行n端修飾以生成包含多個具有n端修飾的自組裝多肽序列的第三數據集，利用增量遷移訓練好的深度學習模型對第三數據集中的各個具有n端修飾的自組裝多肽序列進行抗菌活性預測，選擇抗菌活性預測結果高于預設閾值的具有n端修飾的自組裝多肽序列進行合成與純化并開展多肽藥物敏感性測試；對通過多肽藥物敏感性測試的具有n端修飾的自組裝多肽序列依次進行體外實驗評估、治療效果評估，并將抗菌活性通過評估驗證的具有n端修飾的自組裝多肽序列作為設計得到的新型仿生抗菌肽。
2、在一些實施方式中，所述深度學習模型包括特征表示部、預訓練網絡和增量遷移部的深度學習模型，其中，所述增量遷移部包括噪聲增強模塊、n端修飾編碼模塊和遷移學習網絡；利用所述第一數據集對深度學習模型進行預訓練，使得預訓練后的深度學習模型能夠重建多肽序列的隱藏特征表示并輸出多肽序列的抗菌活性預測結果具體包括：由特征表示部對所述第一數據集中的各個多肽序列進行輸入特征表示，基于多肽序列的輸入特征表示和抗菌活性標注對所述預訓練網絡進行訓練優化，并由所述預訓練網絡一并輸出重建的多肽序列的隱藏特征表示，以及該多肽序列的抗菌活性預測結果，其中，抗菌活性預測結果為該多肽序列具有抗菌活性的概率值；利用所述第二數據集對預訓練后的深度學習模型進行增量遷移訓練，使得增量遷移訓練好的深度學習模型能夠輸出具有n端修飾的自組裝多肽序列的抗菌活性預測結果具體包括：利用數據增強模塊對特征表示部生成的所述第二數據集中的多肽序列的輸入特征表示進行序列不變的加噪增強，并將加噪增強后的多肽序列的輸入特征表示輸入預訓練后的預訓練網絡以生成加噪增強后的多肽序列的隱藏特征表示；利用n端修飾編碼模塊生成第二數據集中的自組裝多肽序列的n端修飾特征表示；將拼接后的n端修飾特征表示和加噪增強后的多肽序列的隱藏特征表示輸入遷移學習網絡，并結合對應的抗菌活性標注對所述深度學習模型進行增量遷移訓練，并且增量遷移訓練完成后，在具有n端修飾的自組裝多肽序列輸入深度學習模型的情況下，由所述遷移學習網絡輸出具有n端修飾的自組裝多肽序列的抗菌活性的預測結果。
3、在一些實施方式中，第二數據集中的數據量遠少于第一數據集中的數據量。
4、在一些實施方式中，所述第一數據集為公開數據集，所述公開數據集中包括陽性數據和陰性數據，其中，陽性數據來源于dbaasp數據庫，其多肽序列具有抗菌活性；陰性數據來源于uniprot數據庫，其多肽序列不具有抗菌活性。
5、在一些實施方式中，所述多種化合物具體包括：辛酸(c8-)、月桂酸(c12-)、十六酸(c16-)、苯乙酸(phe-)、4-聯苯乙酸(bip-)、二苯乙酸(dip-)、2-萘乙酸(nap-)、9-蒽甲酸(ant-)、1-芘丁酸(pyr-)、環丙乙酸(c-pro)和環己基乙酸(c-hex)。
6、在一些實施方式中，對所生成的各個具有n端修飾的自組裝多肽序列進行多肽藥物敏感性測試并根據測試結果進行抗菌活性標注具體包括：在多肽藥物敏感性測試表明mic小于或等于100μg/ml的情況下，標注該具有n端修飾的自組裝多肽序列具有抗菌活性。
7、在一些實施方式中，所述預訓練網絡和所述遷移學習網絡基于具有多頭自注意力機制的transformer網絡而構建。
8、在一些實施方式中，由特征表示部對所述第一數據集中的各個多肽序列進行輸入特征表示具體包括：對20種天然本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種仿生抗菌肽的設計方法，其特征在于，所述設計方法包括：
2.根據權利要求1所述的設計方法，其特征在于，所述深度學習模型包括特征表示部、預訓練網絡和增量遷移部的深度學習模型，其中，所述增量遷移部包括噪聲增強模塊、N端修飾編碼模塊和遷移學習網絡；
3.根據權利要求1或2所述的設計方法，其特征在于，第二數據集中的數據量遠少于第一數據集中的數據量。
4.根據權利要求1或2所述的設計方法，其特征在于，所述第一數據集為公開數據集，所述公開數據集中包括陽性數據和陰性數據，其中，
5.根據權利要求1或2所述的設計方法，其特征在于，所述多種化合物具體包括：辛酸(C8-)、月桂酸(C12-)、十六酸(C16-)、苯乙酸(PHE-)、4-聯苯乙酸(BIP-)、二苯乙酸(DIP-)、2-萘乙酸(NAP-)、9-蒽甲酸(ANT-)、1-芘丁酸(PYR-)、環丙乙酸(C-PRO)和環己基乙酸(C-HEX)。
6.根據權利要求1或2所述的設計方法，其特征在于，對所生成的各個具有N端修飾的自組裝多肽序列進行多肽藥物敏感性測試并根據測試結果進行抗菌
7.根據權利要求2所述的設計方法，其特征在于，所述預訓練網絡和所述遷移學習網絡基于具有多頭自注意力機制的Transformer網絡而構建。
8.根據權利要求2所述的設計方法，其特征在于，
9.一種仿生抗菌肽，其具有如下所示的結構：
10.一種藥物組合物，其包含權利要求9所述的仿生抗菌肽，以及任選的可藥用的載體。
11.如權利要求9所述的仿生抗菌肽或如權利要求10所述的藥物組合物在制備抗菌藥物中的應用。
...【技術特征摘要】
1.一種仿生抗菌肽的設計方法，其特征在于，所述設計方法包括：
2.根據權利要求1所述的設計方法，其特征在于，所述深度學習模型包括特征表示部、預訓練網絡和增量遷移部的深度學習模型，其中，所述增量遷移部包括噪聲增強模塊、n端修飾編碼模塊和遷移學習網絡；
3.根據權利要求1或2所述的設計方法，其特征在于，第二數據集中的數據量遠少于第一數據集中的數據量。
4.根據權利要求1或2所述的設計方法，其特征在于，所述第一數據集為公開數據集，所述公開數據集中包括陽性數據和陰性數據，其中，
5.根據權利要求1或2所述的設計方法，其特征在于，所述多種化合物具體包括：辛酸(c8-)、月桂酸(c12-)、十六酸(c16-)、苯乙酸(phe-)、4-聯苯乙酸(bip-)、二苯乙酸(dip-)、2-萘乙酸(nap...
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