【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種o-葡萄糖苷衍生物及其制備方法和在制備保護心肌細胞、防止心肌細胞損傷的藥物中的應用。本專利技術屬于醫藥化學領域。
技術介紹
1、心力衰竭是一種進行性疾病，其特征是癥狀持續或發作性惡化，導致功能能力惡化，需要加強治療。據我國2019年中國心力衰竭藍皮書報告，推算心力衰竭患者高達650萬～875萬，心衰患病率隨著年齡的增長而增加，70歲以上人群心衰患病率>10％，心衰患者5年死亡率達50％，重度心衰患者1年死亡率可達50％。根據左室射血分數，可將心力衰竭分為射血分數降低的心衰、射血分數保留性的心衰、射血分數中間范圍的心衰三類。目前對于心力衰竭和左心室射血分數輕度減低或保留的患者，很少有藥物治療選擇。
2、天然產物根皮苷(phlorizin)，它是一種天然存在的o-糖苷，存在于許多植物和蘋果樹的樹皮中，并成功地用于降低血清葡萄糖水平。根皮苷的衍生物最初是作為治療2型糖尿病的降糖藥物開發的，但據最新研究表明根皮苷的衍生物(如：恩格列凈，達格列凈，索格列凈等列凈類藥物)可降低慢性心力衰竭和射血分數降低(即左心室射血分數≤40％)患者、慢性腎臟疾病患者的死亡和其他不良結局的風險，無論有無2型糖尿病。因天然產物根皮苷生物利用率和選擇性較低，限制了根皮苷的臨床應用。
3、本專利技術通過對天然產物根皮苷進行結構改造，得到結構新穎的o-葡萄糖苷衍生物，并發現其具有保護心肌細胞的效果，故提出了本專利技術。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于提供一種o-
2、具體地，通過以下幾個方面的技術方案實現了本專利技術：
3、本專利技術提出的一種o-葡萄糖苷衍生物或其藥學上可接受的成鹽，立體異構，多晶型，溶劑化物或水合物，所述的o-葡萄糖苷衍生物的結構如通式d，通式e或通式f所示：
4、
5、其中，r1，r2和r3選自苯環，雜芳基，五元環或六元環中的任意一種；x1、x2表示位于r1或r2基團上任意可取代位置的取代基；
6、r4選自氫或含有1-3個碳的直鏈或支鏈烷基；
7、x1選自氫，含有1-3個碳的直鏈或支鏈烷基，羧基，氰基，酯基，硝基，氨基，鹵素或含有1-3個碳的鹵代烷基中的任意一種；
8、x2，x3和x4分別各自選自氫，含有1-3個碳的直鏈或支鏈烷基，羧基，羥基，氰基，酯基，硝基或氨基中的任意一種。
9、其中，優選的，所述的含有1-3個碳的直鏈或支鏈烷基包括甲基，乙基，丙基以及異丙基；所述的鹵代烷基包括一氯甲基以及三氟甲基。
10、其中，優選的，所述的雜芳基為吡啶。
11、其中，優選的，所述的衍生物選自如下化合物中的任一種：
12、
13、
14、
15、進一步地，本專利技術還提供了通式d所示的o-葡萄糖苷衍生物的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：
16、
17、(1)4-甲氧基苯乙胺(化合物ⅰ)與化合物ⅱ(x1選自甲基，乙基，三氟甲基或鹵素中的任意一種，r1選自苯環，五元環或六元環中的任意一種)在堿性條件下(碳酸鉀，吡啶，三乙胺均可作為堿性試劑，其中三乙胺優選為堿性試劑)，在4-二甲氨基吡啶(dmap)和0℃條件下，二氯甲烷(dcm)為溶劑，所述的化合物ⅰ，化合物ⅱ，三乙胺，dmap的摩爾當量比為1.2:1：1：0.5，反應后得到化合物ⅲ-1-ⅲ-11。
18、
19、
20、
21、(2)化合物ⅲ溶解在無水dcm中，在0℃氬氣條件下，緩慢加入bbr3，反應1-2小時，所述的化合物ⅲ，bbr的摩爾當量比為1：4，得到化合物ⅳ1-ⅳ-11。
22、
23、
24、
25、(3)化合物ⅳ與乙酰溴-α-d-葡萄糖，在堿性條件下(碳酸鉀，氫氧化鈉，碳酸鈉均可作為堿性試劑，其中氫氧化鈉優選為堿性試劑)，其催化劑可以為芐基三乙基氯化銨，芐基三丁基氯化銨，四丁基溴化銨，其中優選為以四丁基溴化銨為催化劑，dcm為溶劑，反應12-28小時，其化合物ⅳ，化合物ⅴ，四丁基溴化銨，氫氧化鈉的摩爾當量比為1：2：1：5，得到化合物ⅴ-1-ⅴ-11。
26、
27、
28、(4)化合物ⅴ溶解在無水meoh中，在室溫條件下，加入氫氧化鋰，反應1-2小時，其化合物ⅴ：氫氧化鋰的摩爾當量比為1：4，得到化合物d1-d11。
29、
30、進一步地，本專利技術還提供了通式e所示的o-葡萄糖苷衍生物的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：
31、
32、(1)化合物ⅶ(x3選自甲基，乙基或異丙基中的任意一種)與化合物ⅷ(x2選自甲基，乙基，異丙基，硝基或氨基中的任意一種，r3選自苯環或含o，n或s雜環的任意一種，r4選自氫或甲基)在堿性條件下(碳酸鉀，氫化鈉，碳酸鈉均可作為堿性試劑，其中碳酸鉀優選為堿性試劑)，反應溫度0～80℃，乙醇或乙腈為溶劑，其化合物ⅶ，化合物ⅷ，碳酸鉀的摩爾當量比為1:1:4，反應后得到化合物ⅸ-1-ⅸ-10。
33、
34、
35、(2)化合物ⅸ與4-羥基苯硼酸，在堿性條件下(碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸鋰或碳酸銫均可作為堿性試劑，其中碳酸鈉優選為堿性試劑)，催化劑可選擇二(三苯基膦)二氯化鈀，(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀，四三苯基膦鈀或1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鎳，其中優選四三苯基膦鈀為催化劑，溶劑可選擇甲苯：乙醇：水＝3:1:3或1,4-二氧六環：水＝4:1，優選1,4-二氧六環：水＝4:1為溶劑，反應12-20小時，其化合物ⅸ，4-羥基苯硼酸，四三苯基膦鈀，碳酸鈉的摩爾當量比為1：1.1：0.05：3，得到化合物x-1-x-10。
36、
37、
38、(4)化合物x與乙酰溴-α-d-葡萄糖，在堿性條件下(碳酸鉀，氫氧化鈉，碳酸鈉均可作為堿性試劑，其中氫氧化鈉優選為堿性試劑)，催化劑可以為芐基三乙基氯化銨，芐基三丁基氯化銨，四丁基溴化銨，其中優選以四丁基溴化銨為催化劑，dcm為溶劑，反應12-28小時，化合物x，乙酰溴-α-d-葡萄糖，四丁基溴化銨，氫氧化鈉的摩爾當量比為1：2：1：5，反應后得到化合物?-1-?-11。
39、
40、
41、(4)將化合物?溶解在無水meoh中，在室溫條件下，加入氫氧化鋰，反應1-2小時，其化合物?：氫氧化鋰的摩爾當量比為1：4，得到化合物e1-e10。
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43、進一步的，本專利技術還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含通式d，通式e或通式f所述的o-葡萄糖苷衍生物或其藥學上可接受的成鹽，立體異構，多晶型，溶劑化物或水合物。。
44、其中，優選的，所述的藥物組合物還包括藥學上接受的載體、稀釋劑本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種O-葡萄糖苷衍生物或其藥學上可接受的成鹽，立體異構，多晶型，溶劑化物或水合物，其特征在于，所述的O-葡萄糖苷衍生物的結構如通式D，通式E或通式F所示：
2.根據權利要求1所述的O-葡萄糖苷衍生物或其藥學上可接受的成鹽，立體異構，多晶型，溶劑化物或水合物，其特征在于，所述的含有1-3個碳的直鏈或支鏈烷基包括甲基，乙基，丙基以及異丙基；所述的鹵代烷基包括一氯甲基以及三氟甲基。
3.根據權利要求1所述的O-葡萄糖苷衍生物或其藥學上可接受的成鹽，立體異構，多晶型，溶劑化物或水合物，其特征在于，所述的雜芳基為吡啶。
4.根據權利要求1-3任一項所述的O-葡萄糖苷衍生物或其藥學上可接受的成鹽，立體異構，多晶型，溶劑化物或水合物，其特征在于，選自如下化合物中的任一種：
5.一種藥物組合物，其特征在于，包含權利要求1-4中任一項所述的O-葡萄糖苷衍生物或其藥學上可接受的成鹽，立體異構，多晶型，溶劑化物或水合物。
6.如權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，其特征在于，還包括藥學上接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
7.權
...【技術特征摘要】
1.一種o-葡萄糖苷衍生物或其藥學上可接受的成鹽，立體異構，多晶型，溶劑化物或水合物，其特征在于，所述的o-葡萄糖苷衍生物的結構如通式d，通式e或通式f所示：
2.根據權利要求1所述的o-葡萄糖苷衍生物或其藥學上可接受的成鹽，立體異構，多晶型，溶劑化物或水合物，其特征在于，所述的含有1-3個碳的直鏈或支鏈烷基包括甲基，乙基，丙基以及異丙基；所述的鹵代烷基包括一氯甲基以及三氟甲基。
3.根據權利要求1所述的o-葡萄糖苷衍生物或其藥學上可接受的成鹽，立體異構，多晶型，溶劑化物或水合物，其特征在于，所述的雜芳基為吡啶。
4.根據權利要求1-3任一項所述的...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張勇，韓維娜，劉亨，劉鑫，劉雨，
申請(專利權)人：哈爾濱醫科大學，
類型：發明
國別省市：
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