【技術實現步驟摘要】
本申請涉及一種阿普昔騰坦的制備方法，屬于雜環化合物。
技術介紹
1、阿普昔騰坦(aprocitentan)是由idorsia與janssen聯合開發的一款新型靶向雙重內皮素受體eta/etb的口服小分子藥物，是治療肺動脈高壓藥物馬昔騰坦(macitentan)的代謝產物之一(act-132577)，也是首款將eta/etb抑制劑運用于高血壓的藥物。該藥物在治療頑固性高血壓上具有良好的療效，臨床結果表明，阿普昔騰坦可顯著降低受試患者的舒張壓和收縮壓，具有較好耐受性，且與其他藥物產生不良反應率較低，有望用于頑固性高血壓患者的治療。
2、
3、2017年，強生旗下楊森制藥公司之一的janssen?biotech，inc.與idorsia達成合作協議，共同開發aprocitentan及其任何衍生化合物或產品。雙方對aprocitentan擁有共同開發權，2024年03月19日，該藥獲得美國食品藥品管理局fda批準，由idorsiapharmaceuticals?ltd銷售，商品名是
4、阿普昔騰坦(式ⅰ)的化合物結構如下：
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6、目前，阿普昔騰坦公開報道的合成路線主要有以下幾種。
7、1.原研專利cn105992762a公開一種合成阿普昔騰坦的方法，其通過5-溴-2-氯嘧啶與乙二醇在強堿條件下進行親核取代，再與5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶取代生成式5，然后在氟化銫作用下進行氟化，最后與磺酰胺進行取代生成阿普昔騰坦。
8、
9、該合
10、2、cn101772494a披露另一條合成阿普昔騰坦的方法，為解決磺酰胺上兩個氨基的活性問題以及難以避免的雙取代競爭反應，本路線使用芐胺與氯磺酸異氰酸酯反應先制備芐胺基磺酰胺，再依次與5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶，乙二醇、5-溴-2氯嘧啶進行取代，然后在bbr3和氯仿的體系下進行脫芐基，再經柱分離得到阿普昔騰坦。
11、此路線先進行芐基保護磺酰胺，再進行親核取代，本身磺酰胺的氨基活性較弱，再進行芐基的保護，進一步降低其堿性，故合成式8中間體的條件苛刻，另外，通過bbr3和氯仿的條件進行芐基脫除，反應時間長，并且此條件脫芐基反應很不完全，最后得到固體純度和收率都偏低，并且需要進一步進行柱分離，bbr3過量，對設備腐蝕大，綜合分析，此路線不利于工業化，并且競爭力低下。
12、3、cn117843580a中提及一種合成阿普昔騰坦的方法，此路線先通過苯基亞磺酸鈉酸質子化后與5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶(式4)進行取代，再依次與式3、磺酰胺進行取代生成阿普昔騰坦。從專利提供方法來看，合成比較簡單，但實際合成中還有較多的問題。首先通過乙酸使苯基亞磺酸鈉質子化難以實現，乙酸的酸性弱，苯基亞磺酸鈉不能有效溶解并質子化后進行取代反應，另外，由式c合成式g反應中，難以避免苯基亞磺酸鈉自身的歧化反應以及取代選擇性，實質的轉化效率較低，另外，苯基亞磺酸基與氯取代基的活性及相應取代的選擇性并不能像專利中所述那般依次反應，強堿條件下，式h中的苯基磺酸基很容易發生分解。綜合來看，此方法在實際反應控制中仍有較多的制約與難點，反應轉化不徹底，收率偏低。
13、4、cn117736152a中提供通過氯取代的嘧啶衍生物進行氨解，從而進一步與n-保護的磺酰化試劑進行反應，再脫保護得到阿普昔騰坦，包括氨基嘧啶的制備、n-保護磺酰化反應、脫保護等工序。此路線合成步驟較多，磺胺基保護基主要為酰基的保護，一般采用強酸性進行水解，此時磺胺鍵的穩定性會受到影響，產物會有一定降解，另外的工藝難點即為氯取代嘧啶基團的氨解，脫保護的氨解明顯選擇性不高，另外氨的堿性較磺胺強得多，容易引發溴苯基的氨化，潛在的雜質增加。
14、5、cn106478520a介紹馬昔騰坦在乙醇溶解，加強堿水解制備氨基嘧啶(中間體ⅱ粗品)的方法，僅限于用于制備雜質對照品，反應如下：
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16、此路線通過乙醇溶解馬昔騰坦，然后加堿進行水解，按照該方案進行實驗發現，馬昔騰坦溶于乙醇中，加堿在70～80℃反應，其生成的中間體ⅱ并不高，主要的雜質為醚鍵的水解(式a)，結構如下：
17、
18、顯然，此方法因為水解選擇性不高，局限于制備小量的雜質對照品，而若用于中間體ⅱ的大量制備，則效率較低，難以實現工業化放大。
19、6、cn106279043a中描述一種由馬昔騰坦制備氨基嘧啶衍生物(式ⅱ)的方法，其將馬昔騰坦溶于30多倍的乙二醇中，加熱1～2h，然后淬滅、萃取、濃縮，結晶等步驟得到雜質ⅱ。
20、
21、其示例顯示，反應畢，中間體ⅱ也只在反應液中占比5～10％，轉化效率較低，故而也只能用于小量的樣品制備，工業化實現量產的難度較大。
22、綜合分析現有的阿普昔騰坦合成方法來看：由鹵素取代的嘧啶衍生物通過親核取代依次反應制備阿普昔騰坦的方法(路線1～3)，其工藝面臨的難題是：親核取代反應選擇性低，反應條件苛刻，路線長，工業化難度大的問題；而由氨基取代的嘧啶衍生物進行阿普昔騰坦的合成(路線4～6)，主要問題為中間體ⅱ的制備效率不高，雜質多，不便于產業化放大。
技術實現思路
1、有鑒于此，本申請提供一種阿普昔騰坦的制備方法，不僅反應路線短，只有兩步反應，還提高了中間體ⅱ的轉化率，從而實現高純度阿普昔騰坦的制備。
2、具體地，本申請是通過以下方案實現的：
3、一種阿普昔騰坦的制備方法，以馬昔騰坦為原料，馬昔騰坦溶解在c1～c4的單取代低級醇中，在固體酸作用下50～110℃進行水解得到中間體ⅱ，中間體ⅱ與氨基磺酰氯反應得到阿普昔騰坦，所述氨基磺酰氯與中間體ⅱ的摩爾比為1.1～2.0:1，其反應過程如下：
4、
5、進一步的，作為優選：
6、所述c1～c4的單取代低級醇為甲醇或乙醇。
7、所述固體酸為imolbox-sac03；添加量為馬昔騰坦重量的2～50％，并優選10～20％。
8、所述c1～c4的單取代低級醇的添加量為馬昔騰坦質量的12～40倍，并優選為15～20倍。
9、所述水解溫度優選60～90℃，更優選為70～90℃，更優選的，所述水解在高壓釜中進行，通過高壓釜實現本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種阿普昔騰坦的制備方法，其特征在于，以馬昔騰坦為原料，馬昔騰坦溶解在C1～C4的單取代低級醇中，在固體酸作用下于50～110℃水解得到中間體Ⅱ，中間體Ⅱ與氨基磺酰氯反應得到阿普昔騰坦，所述氨基磺酰氯與中間體Ⅱ的摩爾比為1.1～2.0:1，固體酸的添加量為馬昔騰坦重量的2～50％，
2.根據權利要求1所述的一種阿普昔騰坦的制備方法，其特征在于：所述C1～C4的單取代低級醇為甲醇或乙醇。
3.根據權利要求1所述的一種阿普昔騰坦的制備方法，其特征在于：所述C1～C4的單取代低級醇的添加量為馬昔騰坦質量的12～40倍。
4.根據權利要求1所述的一種阿普昔騰坦的制備方法，其特征在于：所述固體酸為iMoLbox-SAC03固體酸。
5.根據權利要求1所述的一種阿普昔騰坦的制備方法，其特征在于：所述固體酸的添加量為馬昔騰坦重量的10～20％。
6.根據權利要求1所述的一種阿普昔騰坦的制備方法，其特征在于：所述水解的溫度為60～90℃。
7.根據權利要求1所述的一種阿普昔騰坦的制備方法，其特征在于：所述水解在高壓釜中進
8.根據權利要求1所述的一種阿普昔騰坦的制備方法，其特征在于：所述中間體Ⅱ與氨基磺酰氯反應中添加有縛酸劑，縛酸劑與中間體Ⅱ的摩爾比為1.2～2.0:1。
9.根據權利要求8所述的一種阿普昔騰坦的制備方法，其特征在于：所述縛酸劑為吡啶。
10.根據權利要求1～9任一項所述的一種阿普昔騰坦的制備方法，其特征在于：
...【技術特征摘要】
1.一種阿普昔騰坦的制備方法，其特征在于，以馬昔騰坦為原料，馬昔騰坦溶解在c1～c4的單取代低級醇中，在固體酸作用下于50～110℃水解得到中間體ⅱ，中間體ⅱ與氨基磺酰氯反應得到阿普昔騰坦，所述氨基磺酰氯與中間體ⅱ的摩爾比為1.1～2.0:1，固體酸的添加量為馬昔騰坦重量的2～50％，
2.根據權利要求1所述的一種阿普昔騰坦的制備方法，其特征在于：所述c1～c4的單取代低級醇為甲醇或乙醇。
3.根據權利要求1所述的一種阿普昔騰坦的制備方法，其特征在于：所述c1～c4的單取代低級醇的添加量為馬昔騰坦質量的12～40倍。
4.根據權利要求1所述的一種阿普昔騰坦的制備方法，其特征在于：所述固體酸為imolbox-sac03固體酸。
【專利技術屬性】
技術研發人員：朱慶國，秦華偉，馮時宇，劉博偉，趙敏，田愛容，蔡一凡，周志奎，邱家軍，
申請(專利權)人：浙江國邦藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：
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