【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
技術介紹
1、髓鞘形成是在發育過程中強烈發生的過程，盡管在整個成人cns中存在大量的少突膠質細胞前體細胞(opc)，但在慢性脫髓鞘疾病中，向髓鞘形成少突膠質細胞的轉變和在裸露的軸突周圍產生恢復性髓鞘的過程受到損害。在發育過程中，髓鞘形成以非常有序的方式進行，其中opc的特征在于標記物諸如神經/膠質抗原2(ng2)和血小板衍生生長因子α(pdgfrα)的表達，分化為失去ng2和pdgfrα表達的少突膠質細胞并獲得標記物諸如髓鞘堿性蛋白(mbp)和髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(mog)的表達。少突膠質細胞產生髓鞘是受到非常嚴格調控的過程，并且在cns中，這可以通過與軸突的相互作用來控制，這在外周神經系統中得到了很好的理解，但在中樞神經系統中卻沒有(macklin,w.b.(2010)。sci.signal.3,第32–32頁,“the?myelin?brake:when?enough?is?enough”)。髓鞘形成也可以由少突膠質細胞自身內的內部制動通過轉錄因子eb(tfeb)-puma軸或通過gpr17拮抗作用來控制(chen,y.等人.(2009).nat?neurosci?12,1398–1406,“the?oligodendrocyte-specific?gprotein-coupled?receptor?gpr17?is?a?cell-intrinsic?timer?of?myelination”)(sun,l.o.等人.(2018).cell?175,1811-1826.e21,“spatiotemporal?contro
2、gpr17是a類孤兒g蛋白偶聯受體(gpcr)。gpcr是7結構域跨膜蛋白，該結構域跨膜蛋白經由它們與由gα、gβ、gγ亞單位組成的小異源三聚體g蛋白復合物的細胞內關聯，將細胞外配體與細胞內信號偶聯。正是gpcr與gα亞單位的偶聯協商產生了下游細胞內信號通路。已知gpr17直接與gαi/o偶聯，這導致抑制腺苷酸環化酶活性，從而導致環amp生成(camp)減少。gpr17還被證明與靶向磷脂酶c的gq/11偶聯。磷脂酶c的激活導致磷脂酰肌醇4,5-二磷酸裂解，該磷脂酰肌醇4,5-二磷酸產生三磷酸肌醇(ip3)和甘油二酯(dag)。ip3隨后與內質網上的ip3受體結合并導致細胞內鈣水平增加(hanlon,c.d.和andrew,d.j.(2015)。j?cellsci.128,3533-3542,“outside-in?signaling-a?brief?review?of?gpcr?signaling?witha?focus?on?the?drosophila?gpcr?family”)(inoue,a.等人.(2019),cell?177,1933-1947.e25,“illuminating?g-protein-coupling?selectivity?of?gpcrs”)。
3、gpr17在髓鞘形成中的作用首先是在olig1基因敲除小鼠的視神經篩選中確定的，以鑒定調節髓鞘形成的基因。發現gpr17表達僅在cns的髓鞘形成細胞中表達，而在施萬細胞(外圍神經系統的髓鞘形成細胞)中不存在。發現gpr17的表達僅在少突膠質細胞譜系細胞中表達，并在髓鞘形成少突膠質細胞中下調(chen,y.等人.(2009))。具體而言，發現gpr17表達在opc的早期以低水平存在，并且在成熟的髓鞘形成少突膠質細胞中表達下調之前，在髓鞘形成前少突膠質細胞中的表達增加(boda,e.等人.(2011),glia?59,1958–1973,“the?gpr17?receptor?in?ng2?expressing?cells:focus?on?in?vivocell?maturationand?participation?in?acute?trauma?and?chronic?damage”)(dziedzic,a.等人.(2020).int.j.mol.sci.21,1852,“the?gpr17?receptor—a?promising?goal?fortherapy?and?a?potential?marker?of?the?neurodegenerative?process?in?multiplesclerosis”)(fumagalli,m.等人.(2011),j?biol?chem?286,10593–10604,“phenotypicchanges,signaling?pathway,and?functional?correlates?of?gpr17-expressingneural?precursor?cells?during?oligodendrocyte?differentiation”)。gpr17敲除動物在整個cns中表現出早熟髓鞘形成，相反，轉基因小鼠在少突膠質細胞中過表達gpr17與cnp-cre(2',3'-環狀核苷酸3'-磷酸二酯酶)啟動子表現出髓鞘生成缺陷，這與髓鞘形成過程中細胞內在制動的預期一致(chen,y.等人.(2009))。此外，gpr17的丟失增強了溶血磷脂酰膽堿誘導的脫髓鞘的脫髓鞘作用后的髓鞘再生(lu,c.,dong等人.(2018),sci.rep.8,4502,“g-protein-coupled?receptor?gpr17?regulates?oligodendrocytedifferentiation?in?response?to?lysolecithin-induced?demyelination”)。因此，促進少突膠質細胞譜系細胞分化為成熟的髓鞘形成少突膠質細胞的gpr17的拮抗作用將導致脫髓鞘后髓鞘形成增加。
4、多發性硬化癥(ms)是一種慢性神經退行性疾病，其特征在于中樞神經系統(cns)中髓鞘(軸突周圍的保護性脂肪脂質層)丟失。預防髓鞘損失或裸露軸突的髓鞘再生被認為可以預防軸突變性，從而預防疾病的進展(franklin,r.j.(2002),nat?rev?neurosci?3,705–714,“why?does?remyelination?fail?in?multiple?sclerosis？”)。由于本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.式I化合物，
2.根據權利要求1所述的化合物，其中R1為氰基烷基、鹵代烷氧基或環丙基。
3.根據權利要求1或權利要求2所述的化合物，其中R2為烷氧基或鹵代。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中R3為烷氧基、鹵代或鹵代烷氧基。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中X1為CR3，X2為CR4，并且X3為N或CR5，或者X1為CR3，X2為N，并且X3為CR5。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物，其中R4和R5為H。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中
8.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R6為H。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的化合物，其中R7為H或甲基氨基。
10.根據權利要求1至9中任一項所述的化合物，其中R8為二甲基氨基、H或鹵代。
11.根據權利要求1至10中任一項所述的化合物，其中R9為環丙基、H、鹵代或烷基。
12.根據權利要求1至11中任一項所述的化合物，其中R10、R
13.根據權利要求1至12中任一項所述的化合物，其中R13為H或鹵代。
14.根據權利要求1至13中任一項所述的化合物，其中R14為H或鹵代。
15.根據權利要求1至14中任一項所述的化合物，其中R14為鹵代。
16.根據權利要求1至15中任一項所述的化合物，其中Y8為-CH-，Y9為-CH-，并且Y10為-CH-或-O-。
17.根據權利要求1至16中任一項所述的化合物，其中Y8為-CH-，Y9為-CH-，并且Y10為-O-。
18.根據權利要求1至17中任一項所述的化合物，其中R15為H或烷基。
19.根據權利要求1至18中任一項所述的化合物，其中R15為烷基。
20.根據權利要求1至19中任一項所述的化合物，其中
21.根據權利要求1所述的化合物，其中
22.根據權利要求1或權利要求21所述的化合物，其中
23.根據權利要求1所述的化合物，其中
24.根據權利要求1或23中任一項所述的化合物，其中
25.根據權利要求1至24中任一項所述的化合物，其選自
26.根據權利要求1至25中任一項所述的化合物，其選自
27.一種制備根據權利要求1至26中任一項所述的化合物的方法，所述方法包括使式III化合物與式II化合物在選自N-乙基二異丙胺、吡啶、磷酸鉀或氫化鈉的堿的存在下反應，以提供式I化合物，
28.根據權利要求1至26中任一項所述的化合物，其用作治療活性物質。
29.根據權利要求1至26中任一項所述的化合物，其用于治療由GPR17調節的疾病。
30.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1至26中任一項所述的化合物以及治療惰性載體。
31.根據權利要求1至26中任一項所述的化合物用于治療或預防由以下所引起的病癥的用途：髓鞘直接損傷(包括但不限于腦橋中央和腦橋外髓鞘溶解、一氧化碳中毒、營養缺乏和病毒誘導的脫髓鞘)、脫髓鞘疾病(包括但不限于多發性硬化癥、急性和多相播散性腦脊髓炎、視神經脊髓炎譜系疾病和腦白質營養不良)、與髓鞘損失相關聯的CNS疾病(包括但不限于阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化癥和卒中引起的缺血)以及CNS中的炎癥例如腦炎、原發性血管炎、腦膜炎和肥胖癥后CNS中的炎癥。
32.根據權利要求1至26中任一項所述的化合物用于治療或預防多發性硬化癥的用途。
33.根據權利要求1至26中任一項所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預防由以下所引起的病癥：髓鞘直接損傷(包括但不限于腦橋中央和腦橋外髓鞘溶解、一氧化碳中毒、營養缺乏和病毒誘導的脫髓鞘)、脫髓鞘疾病(包括但不限于多發性硬化癥、急性和多相播散性腦脊髓炎、視神經脊髓炎譜系疾病和腦白質營養不良)、與髓鞘損失相關聯的CNS疾病(包括但不限于阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化癥和卒中引起的缺血)以及CNS中的炎癥例如腦炎、原發性血管炎、腦膜炎和肥胖癥后CNS中的炎癥。
34.根據權利要求1至26中任一項所述的化合物，其用于治療或預防由以下所引起的病癥：髓鞘直接損傷(包括但不限于腦橋中央和腦橋外髓鞘溶解、一氧化碳中毒、營養缺乏和病毒誘導的脫髓鞘)、脫髓鞘疾病(包括但不限于多發性硬化癥、急性和多相播散性腦脊髓炎、視神經脊髓炎譜系疾病和腦白質營養不良)、...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.式i化合物，
2.根據權利要求1所述的化合物，其中r1為氰基烷基、鹵代烷氧基或環丙基。
3.根據權利要求1或權利要求2所述的化合物，其中r2為烷氧基或鹵代。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中r3為烷氧基、鹵代或鹵代烷氧基。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中x1為cr3，x2為cr4，并且x3為n或cr5，或者x1為cr3，x2為n，并且x3為cr5。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物，其中r4和r5為h。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中
8.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中r6為h。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的化合物，其中r7為h或甲基氨基。
10.根據權利要求1至9中任一項所述的化合物，其中r8為二甲基氨基、h或鹵代。
11.根據權利要求1至10中任一項所述的化合物，其中r9為環丙基、h、鹵代或烷基。
12.根據權利要求1至11中任一項所述的化合物，其中r10、r11和r12為h。
13.根據權利要求1至12中任一項所述的化合物，其中r13為h或鹵代。
14.根據權利要求1至13中任一項所述的化合物，其中r14為h或鹵代。
15.根據權利要求1至14中任一項所述的化合物，其中r14為鹵代。
16.根據權利要求1至15中任一項所述的化合物，其中y8為-ch-，y9為-ch-，并且y10為-ch-或-o-。
17.根據權利要求1至16中任一項所述的化合物，其中y8為-ch-，y9為-ch-，并且y10為-o-。
18.根據權利要求1至17中任一項所述的化合物，其中r15為h或烷基。
19.根據權利要求1至18中任一項所述的化合物，其中r15為烷基。
20.根據權利要求1至19中任一項所述的化合物，其中
21.根據權利要求1所述的化合物，其中
22.根據權利要求1或權利要求21所述的化合物，其中
23.根據權利要求1所述的化合物，其中
24.根據權利要求1或23中任一項所述的化合物，其中
25.根據權利要求1至24中任一項所述的化合物，其選自
26.根據權利要求1至25中任一項所述的化合物，其選自
27.一種制備根據權利要求1至26中任一項所述的化合物的方法，所述方法包括使式iii化合物與式ii化合物在選自n-乙基二異丙胺、吡啶、磷酸鉀或氫化鈉的堿的存在下反應，以提供式i化合物，
28.根據權利要求1至26中任一項所述的化合物，其用作治療活性物質。
29.根據權利要求1至26中任一項所述的化合物，其用于治療由gpr17調節的疾病。
30.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1至26中任一項...
【專利技術屬性】
技術研發人員：吉多·加利，盧卡·克勞迪奧·戈比，沃爾夫岡·古帕，德米特里·馬祖寧，伊曼紐爾·皮納德，安東尼奧·里奇，
申請(專利權)人：豪夫邁·羅氏有限公司，
類型：發明
國別省市：
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