本發明專利技術公開了一種表面吸附納米顆粒的海綿骨針及其制備方法和用途，包括作為載體的表面帶有活性硅羥基的改性蜂海綿骨針和通過該活性硅羥基負載其上的介孔二氧化硅納米顆粒，該介孔二氧化硅納米顆粒的平均粒徑為90?1000nm。本發明專利技術可刺入角質層打開皮膚屏障，并長時間滯留于皮膚角質層形成大量持續存在的微通道(不少于72h)，釋放攜載更多藥物的納米顆粒，進入皮膚放出藥物發揮作用。
1、隨著對患者友好療法的需求的日益增長，經皮給藥這種前瞻性的給藥策略不斷得到發展，以彌補口服給藥和注射給藥的局限性。然而，由于皮膚角質層的存在，藥物的經皮遞送并不容易。通常認為只有極少數油水分配系數適中的藥物分子(分子量不高于500道爾頓)才能讓透過皮膚有效地吸收。因此，皮膚滲透增強技術也成為了皮膚給藥領域廣泛研究的熱點。
2、目前的皮膚滲透增強技術分為物理促滲和化學促滲。而微針技術則是近年來廣受歡迎的一種物理促滲技術。微針技術能以最小的傷害在皮膚表面打開大量的微通道，使得藥物和藥物載體通過微通道運輸進入皮膚。
3、蜂海綿骨針(sponge?haliclona?sp.spicules，shs)是一種可以運用于藥物經皮遞送的新型硅質微針。蜂海綿骨針的形態結構呈現為游離的雙針尖狀，骨針末端較為尖銳。它具有光滑的表面，并且其尺寸大小不會輕易發生改變，具有較高的機械強度，可以使得皮膚通道持續地打開以供大面積使用，作用于皮膚表面72h以后仍可以保持較好的效力。同時，蜂海綿骨針對皮膚的創傷幾乎可以忽略不計，因此可以有效避免流血感染等問題。在顯著增強親水性大分子經皮吸收能力的同時，又可以保證給藥過程的安全可控，是一項非常有應用前景的促滲技術。然而shs也存在一定的局限性：對親水性藥物而言，隨著藥物分子量的增大，shs對其透皮的增強效應會逐漸降低，而親脂性藥物則無法通過由shs打開的親水性通道而滲透進深層皮膚。
>技術實現思路1、本專利技術目的在于克服現有技術缺陷，提供一種表面吸附納米顆粒的海綿骨針。
2、本專利技術的另一目的在于提供上述表面吸附納米顆粒的海綿骨針的制備方法制。
3、本專利技術的再一目的在于提供上述表面吸附納米顆粒的海綿骨針的用途。
4、本專利技術的技術方案如下：
5、一種表面吸附納米顆粒的海綿骨針，包括作為載體的表面帶有活性硅羥基的改性蜂海綿骨針和通過該活性硅羥基負載其上的介孔二氧化硅納米顆粒，該介孔二氧化硅納米顆粒的平均粒徑為90-1000nm；
6、上述改性蜂海綿骨針由蜂海綿骨針經清洗后，依次與naoh溶液和鹽酸溶液反應制成；
7、上述介孔二氧化硅納米顆粒由ctab、naoh和teos反應制成，并經aptes修飾；
8、上述改性蜂海綿骨針和介孔二氧化硅納米顆粒通過與檸檬酸-檸檬酸三鈉水溶液反應相連。
9、在本專利技術的一個優選實施方案中，所述檸檬酸-檸檬酸三鈉水溶液的ph為4。
10、上述表面吸附納米顆粒的海綿骨針的制備方法，包括如下步驟：
11、(1)用ctab、naoh和teos制備介孔二氧化硅納米顆粒；
12、(2)用aptes修飾上述介孔二氧化硅納米顆粒，獲得aptes修飾的介孔二氧化硅納米顆粒；
13、(3)依次用naoh溶液和鹽酸溶液處理經清洗后的蜂海綿骨針，獲得表面帶有活性硅羥基的改性蜂海綿骨針；
14、(4)將步驟(2)所得的aptes修飾的介孔二氧化硅納米顆粒和步驟(3)所得的改性蜂海綿骨針通過與檸檬酸-檸檬酸三鈉水溶液反應，再經洗滌和干燥，即成。
15、在本專利技術的一個優選實施方案中，所述步驟(1)為：將ctab和naoh按加入蒸餾水中，混合均勻后加熱到80℃并不斷攪拌，ctab、naoh和蒸餾水的比例為1g:0.25-0.5g:480ml；然后將ctab?5-10倍質量份的teos逐滴加入其中，在80℃下繼續1300-1500rpm攪拌2-3h后，將獲得的白色沉淀依次用蒸餾水和甲醇洗滌，然后進行烘干，最后通過煅燒去除ctab，制得介孔二氧化硅納米顆粒。
16、在本專利技術的一個優選實施方案中，所述步驟(2)為：將步驟(1)制得的介孔二氧化硅納米顆粒加入蒸餾水中，獲得msns懸浮液；接著將175μl/ml的aptes水溶液在干氮吹掃下加至上述msns懸浮液中，然后在77℃氮氣氣氛下攪拌回流反應，反應產物用乙醇洗滌后干燥，獲得aptes修飾的介孔二氧化硅納米顆粒。
17、在本專利技術的一個優選實施方案中，所述步驟(3)為：用水、乙醇和丙酮依次對蜂海綿骨針進行超聲波清洗，干燥后得到表面干凈的shs，接著將其加入5mol/l?naoh溶液中攪拌30min后用蒸餾水洗滌，再加入10％的鹽酸溶液中攪拌30min后用蒸餾水洗滌，干燥后即得表面帶有活性硅羥基的改性蜂海綿骨針。
18、在本專利技術的一個優選實施方案中，所述步驟(4)為：配制ph為4的檸檬酸-檸檬酸三鈉水溶液，將步驟(2)所得的aptes修飾的介孔二氧化硅納米顆粒和步驟(3)所得的改性蜂海綿骨針按7:1的質量比加入其中，攪拌反應后，將所得反應產物用蒸餾水洗滌并干燥，即得所述表面吸附納米顆粒的海綿骨針。
19、進一步優選的，所述檸檬酸-檸檬酸三鈉水溶液由0.1mol/l的檸檬酸水溶液和0.1mol/l的檸檬酸三鈉水溶液配制而成。
20、上述表面吸附納米顆粒的海綿骨針作為經皮膚給藥載體的用途。
21、一種經皮膚給藥載體，具有上述表面吸附納米顆粒的海綿骨針。
22、本專利技術的有益效果是：
23、1、本專利技術可刺入角質層打開皮膚屏障，并長時間滯留于皮膚角質層形成大量持續存在的微通道(不少于72h)，釋放攜載更多藥物的納米顆粒，進入皮膚放出藥物發揮作用。
24、2、本專利技術可以利用介孔二氧化硅納米顆粒同時裝載多種藥物的能力，以攜載不同種類藥物進行同時給藥，有望實現疾病的多種藥物協同治療。
25、3、本專利技術可以將不同類型的藥物分子裝載到介孔二氧化硅納米顆粒內，提高藥物的溶解度或穩定性，藥物會隨著本專利技術一起刺入皮膚且不受藥物自身理化性質的影響，而后再從介孔二氧化硅納米顆粒的介孔中釋放出來。
26、4、本專利技術作用于皮膚后，將隨著角質細胞的生理性剝落而自動脫離皮膚，皮膚屏障能夠自行恢復，不會對皮膚造成嚴重的創傷。
27、5、本專利技術與此前制備的介孔蜂海綿骨針(mshs)不同的是，mshs刺入皮膚后，藥物從其介孔層釋放出來，而本專利技術刺入皮膚后，納米顆粒可以先擴散到皮膚更深層，再進行藥物的釋放。
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【技術保護點】
1.一種表面吸附納米顆粒的海綿骨針，其特征在于：包括作為載體的表面帶有活性硅羥基的改性蜂海綿骨針和通過該活性硅羥基負載其上的介孔二氧化硅納米顆粒，該介孔二氧化硅納米顆粒的平均粒徑為90-1000nm；
2.如權利要求1所述的一種表面吸附納米顆粒的海綿骨針，其特征在于：所述檸檬酸-檸檬酸三鈉水溶液的pH為4。
3.權利要求1或2所述的表面吸附納米顆粒的海綿骨針的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：
4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)為：將CTAB和NaOH按加入蒸餾水中，混合均勻后加熱到80℃并不斷攪拌，CTAB、NaOH和蒸餾水的比例為1g:0.25-0.5g:480mL；然后將CTAB?5-10倍質量份的TEOS逐滴加入其中，在80℃下繼續1300-1500rpm攪拌2-3h后，將獲得的白色沉淀依次用蒸餾水和甲醇洗滌，然后進行烘干，最后通過煅燒去除CTAB，制得介孔二氧化硅納米顆粒。
5.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)為：將步驟(1)制得的介孔二氧化硅納米顆粒加入蒸餾水中，獲得MSNs懸浮液；接著將175μL/mL的APTES水溶液在干氮吹掃下加至上述MSNs懸浮液中，然后在77℃氮氣氣氛下攪拌回流反應，反應產物用乙醇洗滌后干燥，獲得APTES修飾的介孔二氧化硅納米顆粒。
6.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)為：用水、乙醇和丙酮依次對蜂海綿骨針進行超聲波清洗，干燥后得到表面干凈的SHS，接著將其加入5mol/LNaOH溶液中攪拌30min后用蒸餾水洗滌，再加入10％的鹽酸溶液中攪拌30min后用蒸餾水洗滌，干燥后即得表面帶有活性硅羥基的改性蜂海綿骨針。
7.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述步驟(4)為：配制pH為4的檸檬酸-檸檬酸三鈉水溶液，將步驟(2)所得的APTES修飾的介孔二氧化硅納米顆粒和步驟(3)所得的改性蜂海綿骨針按7:1的質量比加入其中，攪拌反應后，將所得反應產物用蒸餾水洗滌并干燥，即得所述表面吸附納米顆粒的海綿骨針。
8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于：所述檸檬酸-檸檬酸三鈉水溶液由0.1mol/L的檸檬酸水溶液和0.1mol/L的檸檬酸三鈉水溶液配制而成。
9.權利要求1或2所述的表面吸附納米顆粒的海綿骨針作為經皮膚給藥載體的用途。
10.一種經皮膚給藥載體，其特征在于：具有權利要求1或2所述的表面吸附納米顆粒的海綿骨針。
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【技術特征摘要】
1.一種表面吸附納米顆粒的海綿骨針，其特征在于：包括作為載體的表面帶有活性硅羥基的改性蜂海綿骨針和通過該活性硅羥基負載其上的介孔二氧化硅納米顆粒，該介孔二氧化硅納米顆粒的平均粒徑為90-1000nm；
2.如權利要求1所述的一種表面吸附納米顆粒的海綿骨針，其特征在于：所述檸檬酸-檸檬酸三鈉水溶液的ph為4。
3.權利要求1或2所述的表面吸附納米顆粒的海綿骨針的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：
4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)為：將ctab和naoh按加入蒸餾水中，混合均勻后加熱到80℃并不斷攪拌，ctab、naoh和蒸餾水的比例為1g:0.25-0.5g:480ml；然后將ctab?5-10倍質量份的teos逐滴加入其中，在80℃下繼續1300-1500rpm攪拌2-3h后，將獲得的白色沉淀依次用蒸餾水和甲醇洗滌，然后進行烘干，最后通過煅燒去除ctab，制得介孔二氧化硅納米顆粒。
5.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)為：將步驟(1)制得的介孔二氧化硅納米顆粒加入蒸餾水中，獲得msns懸浮液；接著將175μl/ml的aptes水溶液在干氮吹掃下加至上述msns懸浮液中，然后在...
【專利技術屬性】
技術研發人員：陳銘，楊平，姚偉漢，黃天戈，
申請(專利權)人：廈門大學，
類型：發明
國別省市：
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