【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及用于治療煙曲霉感染和流感病毒與曲霉屬重復感染的通式(i)的胺(am)、碳酸加合物(ka)和藥物組合物(pz)。
技術介紹
1、流感病毒正在持續引起嚴重的呼吸道疾病，其導致相當大的發病率和死亡率。全球每年季節性流行病造成3-5百萬嚴重病例，并且估計有300000-500000人死亡(1)。此外，甲型流感病毒具有引起大流行的潛力，這在過去引起了數百萬人死亡，例如通過在1918/19年西班牙流感的爆發所證明的(2)。雖然大多數人從感染中恢復，但是其他人經歷并發癥，例如肺部炎癥，其由病毒本身或另外的病原體(包括細菌)引起，其中肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌和流感嗜血桿菌起主要作用(3)。在流感病毒和細菌重復感染的情況下，嚴重進展的原因已經得到很好的研究，并且新的治療選擇已經成為關注的焦點。然而，對于流感病毒和真菌的重復感染，情況不是這樣(4，5)。
2、然而，已經清楚真菌如曲霉屬(aspergillus?spp.)的感染，尤其是煙曲霉(aspergillus?fumigatus)，出現在感染流感病毒的患者中，并導致發病率和死亡率升高(5-9)。真菌繼發感染的一個常見問題是，它們通常被識別得太晚(10，11)。除了流感病毒和煙曲霉的重復感染的情況下提高的致病性之外，針對各種病原體的有效抗感染藥物的有限可用性是非常重要的(5，6，12)。流感病毒的高度可變性和新毒株的持續出現，以及流感病毒對可用藥物的耐藥性的快速發展(13-16)與真菌感染的晚期識別(10，11)的組合是治療選擇不佳的主要原因。迄今為止，用單一活性成分
3、盡管在上個世紀已經進行了深入的研究和可能的治療的巨大進步，但是流感病毒仍然對人群構成嚴重威脅。季節性流行病可歸因于甲型和乙型流感病毒基因組中的連續點突變(抗原性漂移)，其導致蛋白質結構的變化。此外，甲型流感病毒具有引起大流行爆發的潛力(2，20-22)。在每個個體感染多于一種病毒亞型的情況下，基因片段的交換(抗原轉移)可以導致在新組合中包含親本毒株特性的病毒亞型(20，21)。結果，受感染宿主的免疫系統是幼稚的，不能有效地對抗新的病原體。在上個世紀有數次大流行，其中1918/19年的“西班牙流感”具有最嚴重的后果(23)。導致2009年流行爆發的流感病毒株目前仍與1968年的h3n2系和兩種不同的乙型流感病毒一起在人群中傳播(20)。
4、盡管病毒和細菌重復感染在過去幾年已經得到了充分的研究，但是對病毒和真菌重復感染所知甚少。細菌重復感染通常發生在流感病毒感染后的前七天內，并且這些導致更多的暴發性病癥，并伴有肺部炎癥和升高的死亡率(24，25)。然而，在某些情況下，僅當病毒感染似乎已治愈時才發生細菌重復感染。對于流感病毒感染為細菌重復感染鋪平道路的效果已有多種描述。流感病毒感染的結果是，纖毛的清潔功能被破壞，粘膜層溶解，因此暴露了另外的細菌受體。此外，免疫應答失調，導致防御減少和炎癥過程增加(4，26)。在過去幾年中，也有報道，嚴重流感病毒感染的患者發展為侵襲性肺曲霉病，這是由流感病毒和真菌如曲霉屬，尤其是煙曲霉的重復感染引起的。這導致與流感病毒的簡單感染相比甚至更高的死亡率(27，28)。
5、曲霉屬是存在于空氣和土壤中的絲狀腐食性真菌(11，29)。在健康人群中，吸入性分生孢子通過粘液纖毛清除和早期免疫防御機制來抵抗(11)。在免疫系統衰弱的患者或移植患者的情況下，并發癥的風險升高，死亡率增加(5，28)。在免疫系統減弱的患者中，特征為煙曲霉的菌絲穿透肺組織的侵襲性肺曲霉病發展的可能性進一步增加，并且與死亡率升高相關(10)。相對新的和未解決的臨床實體是流感后曲霉病，其難以診斷。最近已經清楚，甲型和乙型流感病毒感染是免疫系統減弱和未減弱的患者中真菌重復感染的發展的原因(6，30，31)。據推測，與細菌重復感染的情況類似，粘膜纖毛功能的喪失意味著患者易于遭受真菌的重復感染和侵襲性真菌感染(31)。
6、迄今為止，防止每年流感病毒流行的最有效途徑是接種疫苗(1，13)。即使每年生產新疫苗，接種率低，效率可變，并且在全新的甲型流感病毒亞型出現的情況下，適應的疫苗不能及時獲得。必須針對每種新的病毒變體進行新疫苗的改造和生產，這需要至少六個月。因此，在病原體出現和新疫苗引入之間存在群體未受保護的時期。因此，有必要使用抗病毒替代物用于感染控制。
7、對于抗病毒治療，歐洲藥品管理局(ema)已經批準了三類化合物，它們靶向離子通道蛋白(m2)、神經氨酸酶或cap依賴性核酸內切酶。雖然神經氨酸酶抑制劑對甲型和乙型流感病毒有效，但m2抑制劑對乙型流感病毒無效(13)。遺憾的是，流感病毒會迅速對治療藥物產生耐藥性。一些報道涉及針對奧司他韋、h5n1型和大流行h1n1v型的甲型流感病毒的乙型流感病毒的抗性變體。針對金剛烷類的臨床分離物中頻繁出現抗性變體導致建議不使用m2抑制劑用于治療和預防，直到循環的甲型流感病毒中已經重新建立對這些藥物的易感性(16)。現有抗病毒治療方法中的另一個弱點是抗病毒治療必須在癥狀已經開始后盡快開始。
8、新的抗病毒策略包括(a)抑制病毒支持細胞功能，(b)促進抗病毒防御或(c)減輕炎癥(32)。
9、對抗流感感染的最有前景的抗病毒策略基于流感病毒作為細胞內病原體，極大地依賴于細胞信號機制的事實。流感病毒能夠出于其自身目的操縱細胞因子以確保其復制和傳播。此外，流感病毒可以抵抗其宿主的先天免疫應答。鑒于這些依賴性，細胞病毒支持功能是抗病毒干預的靶標(32)。在過去的幾年中，已經可以鑒定各種細胞因子作為抗病毒干預的合適靶標(33)，包括raf/mek/erk促分裂原激酶級聯(32，34-39)、ikk/nfκb模塊(40-42)和pi3k信號傳導途徑(33，43-48)。發現攻擊這些因子中的大多數在體外以及在體內小鼠模型中有效對抗流感病毒感染。lasag的首次臨床研究提示其對住院患者流感病毒感染的抗病毒作用(61)。攻擊細胞而不是病毒因子降低了抗性發展的可能性，因為病原體更難以補償細胞功能的缺乏。
10、在抗真菌藥物中，三唑類是抗曲霉病的首選，但棘白菌素和多烯兩性霉素b也被使用(29)。曲霉屬尤其是煙曲霉變體的抗性的最新發展令人擔憂。唑類抗性已經在全球范圍內增加，因此，新的指南推薦伏立康唑-異諾霉素(voriconazole-eninocandin)組合或兩性霉素b(5)。通常，未啟動曲霉病的預防性治療。只有當真菌感染是明顯的或已經檢測時，才根據經驗啟動抗真菌治療。這是免疫調節治療和抗真菌治療的組合(29)。
11、對于病毒/真菌重復感染的治療僅有有限的選擇。事實上，經常用于er的皮質類固醇治療是禁忌的，因為病毒排泄延長，死亡率升高，侵襲性肺曲霉病增加(5)。由于最近的研究表明在侵襲性曲霉病過程中煙曲霉及其宿主的顯著干擾，特定的真菌輔助細胞因子和真菌誘導的有害炎癥過程是替代的攻擊選項(29，49，50)。
12、由于真菌和人類之間的系統發育關系，存在多種非常保守的因子(51本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.用于治療煙曲霉感染以及流感病毒和曲霉屬重復感染的通式(I)的胺(AM)
2.一種用于治療煙曲霉感染以及流感病毒和曲霉屬重復感染的包含至少一種通式(II)、(III)和/或(IV)的結構單元的碳酸加合物(KA)
3.一種用于治療煙曲霉感染以及流感病毒和曲霉屬重復感染的碳酸加合物(KA)，其包含碳酸、至少一種通式(I)的胺(AM)和至少一種鹽(S)，
4.一種藥物組合物(PZ)，其包含如權利要求1所述的胺(AM)或如權利要求2和3中任一項所述的碳酸加合物，其用于治療煙曲霉感染以及流感病毒和曲霉屬的重復感染。
5.根據權利要求1所述供使用的胺，根據權利要求2或3所述供使用的碳酸加合物(KA)和根據權利要求4所述供使用的藥物組合物(PZ)，其中
6.根據權利要求3和5所述供使用的碳酸加合物(KA)，其中步驟a)包括至少一個以下組成步驟：
7.根據權利要求3、5和6中任一項所述供使用的碳酸加合物(KA)，其中
8.根據權利要求3和5至7中任一項所述供使用的碳酸加合物(KA)，其中步驟c)包括至少一個以下
9.根據權利要求3和5-8中任一項所述供使用的碳酸加合物(KA)，其中在步驟d)中：
10.根據權利要求3和5-8中任一項所述供使用的碳酸加合物(KA)，其中在步驟e)中：
11.根據權利要求3和5-10中任一項所述供使用的碳酸加合物(KA)，所述方法包括在步驟e)之后進行的另一步驟f)：
12.根據權利要求1所述的胺(AM)，根據權利要求2、3和5-11中任一項所述供使用的碳酸加合物(KA)和根據權利要求4所述的供使用的藥物組合物(PZ)，其用于治療流感病毒和曲霉屬，優選煙曲霉的重復感染。
13.根據權利要求1所述的胺(AM)，和根據權利要求2、3和5-12中任一項所述供使用的碳酸加合物(KA)和根據權利要求4和12所述供使用的藥物組合物(PZ)，其中給藥是通過口服、腸胃外、鼻、吸入或皮膚途徑。
...【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.用于治療煙曲霉感染以及流感病毒和曲霉屬重復感染的通式(i)的胺(am)
2.一種用于治療煙曲霉感染以及流感病毒和曲霉屬重復感染的包含至少一種通式(ii)、(iii)和/或(iv)的結構單元的碳酸加合物(ka)
3.一種用于治療煙曲霉感染以及流感病毒和曲霉屬重復感染的碳酸加合物(ka)，其包含碳酸、至少一種通式(i)的胺(am)和至少一種鹽(s)，
4.一種藥物組合物(pz)，其包含如權利要求1所述的胺(am)或如權利要求2和3中任一項所述的碳酸加合物，其用于治療煙曲霉感染以及流感病毒和曲霉屬的重復感染。
5.根據權利要求1所述供使用的胺，根據權利要求2或3所述供使用的碳酸加合物(ka)和根據權利要求4所述供使用的藥物組合物(pz)，其中
6.根據權利要求3和5所述供使用的碳酸加合物(ka)，其中步驟a)包括至少一個以下組成步驟：
7.根據權利要求3、5和6中任一項所述供使用的碳酸加合物(ka)，其中...
【專利技術屬性】
技術研發人員：C·埃爾哈特，S·凱尼格，J·施羅德，
申請(專利權)人：炎癥藥物有限責任公司，
類型：發明
國別省市：
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