本發明專利技術公開了一種含氮鏈狀化合物、制備方法、包含其的組合物和應用，具體地，本發明專利技術提供了一種如式I所示的含氮鏈狀化合物或其藥學上可接受的鹽：采用本發明專利技術的含氮鏈狀化合物制備得到的LNP制劑，納米顆粒大小相對均勻，包封率較高，體內表達活性較高。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種含氮鏈狀化合物、制備方法、包含其的組合物和應用。
技術介紹
1、核酸藥物為現今基礎和應用研究的一個重要方向。核酸藥物可用于對病毒及細菌感染性疾病、腫瘤、代謝性疾病等的預防和/或治療，其生成成本更低且周期更短，有利于快速開發個性化藥物。然而，核酸為荷負電的大分子，難以透過細胞膜，同時核酸穩定性不佳，通過開發各種核酸包裝和遞送系統可以一定程度上克服核酸藥物的不穩定性，提高其遞送效率。
2、脂質納米顆粒已被證明可用作遞送生物活性物質(如小分子藥物、蛋白質和核酸)進入細胞和/或細胞內區室的載體。通過設計及優化脂質納米顆粒中的各組分的種類和用量，從而優化核酸藥物遞送系統對于提高核酸藥物預防及治療的功效更具重要意義，尤其是可用于遞送rna預防劑和/或治療劑的脂質化合物以及相關的方法和組合物。
技術實現思路
1、為了克服現有技術用于可電離脂質化合物的種類及核酸預防劑和/或治療劑遞送載體種類少，效果差的問題，本專利技術提供了一種含氮鏈狀化合物、制備方法、包含其的組合物和應用。本專利技術的組合物可用于高效遞送核酸藥物。采用本專利技術的含氮鏈狀化合物制備得到的lnp制劑具有以下優勢中的一個或多個：(1)包封率高(2)顆粒大小均勻(3)體內表達活性高。
2、本專利技術通過以下技術方案解決上述技術問題。
3、本專利技術提供了一種化合物i或其藥學上可接受的鹽：
4、
5、其中，r1為被一個或多個羥基取代的c1-6烷基；
>6、x和y獨立地為c3-12亞烷基；7、z1和z2獨立地為
8、w1為化學鍵、*表示與z1連接；
9、w2為*表示與z2連接；
10、rw11、rw12、rw21和rw22獨立地為c1-5直鏈亞烷基；
11、r2為c1-24烷基；
12、r3為c1-24烷基。
13、在本專利技術某些優選實施方案中，所述化合物i或其藥學上可接受的鹽的某些基團如下定義，未提及的基團同本專利技術任一方案所述(簡稱“在本專利技術某一方案中”)。
14、在本專利技術某一方案中，r1為被一個羥基取代的c1-6烷基。
15、在本專利技術某一方案中，r1中，只有不與n原子相連的一端的末端碳被羥基取代。
16、在本專利技術某一方案中，r1為
17、在本專利技術某一方案中，x和y獨立地為c3-7亞烷基，優選為c3-6亞烷基。
18、在本專利技術某一方案中，x和y獨立地為直鏈亞烷基。
19、在本專利技術某一方案中，x和所述y分別獨立地為
20、在本專利技術某一方案中，z1為*表示與w1連接。
21、在本專利技術某一方案中，z2為*表示與w2連接。
22、在本專利技術某一方案中，rw11、rw12、rw21和rw22分別獨立地為c2-4直鏈亞烷基。
23、在本專利技術某一方案中，w1為化學鍵、*表示與z1連接。
24、在本專利技術某一方案中，w2為表示與z2連接。
25、在本專利技術某一方案中，r2為直鏈或有一條支鏈的c4-18烷基；優選c5-11直鏈烷基或有一條支鏈的c15-17烷基。
26、在本專利技術某一方案中，r2為
27、在本專利技術某一方案中，r3為r31和r32分別獨立地為c3-10烷基，例如c6-9直鏈烷基基。
28、在本專利技術某一方案中，r31和r32獨立地為
29、在本專利技術某一方案中，r3為
30、在本專利技術某一方案中，為
31、在本專利技術某一方案中，為
32、在本專利技術某一方案中，所述化合物i為如i-a、i-b或i-c所示的結構：
33、
34、其中，r1、x、y、z1、w1、r2、rw21、rw22和r3的定義如前任一方案所述。在本專利技術某一方案中，所述化合物i為如下任一結構：
35、
36、
37、
38、本專利技術還提供一種所述化合物i或其藥學上可接受的鹽在制備核酸預防劑和/或治療劑遞送載體中的應用；
39、所述核酸治療劑和/或預防劑優選為單鏈脫氧核糖核酸(dna)、雙鏈dna、小干擾rna(sirna)、不對稱雙鏈小干擾rna(airna)、微小rna(mirna)、小發夾rna(shrna)、環狀rna(circrna)、轉運rna(trna)或信使rna(mrna)中的一種或多種，更優選為mrna，例如螢火蟲熒光素酶(fluc)mrna、sars-cov-2刺突蛋白(spike)mrna、帶狀皰疹病毒(vzv)mrna、呼吸道合胞病毒(rsv)mrna或流感病毒(flu)mrna。
40、本專利技術還提供一種組合物，其包括物質z，所述物質z為如前所述的化合物i或其藥學可接受的鹽。
41、本專利技術還提供一種脂質載體，其包括物質z，所述物質z為如前所述的化合物i或其藥學可接受的鹽。
42、在本專利技術某一方案中，所述脂質載體還包括稀釋劑。所述稀釋劑可為磷酸鹽緩沖液、醋酸鈉緩沖液或tris-醋酸緩沖液等。
43、在本專利技術某一方案中，所述脂質載體還包括磷脂。
44、在本專利技術某一方案中，所述磷脂可為本領域常規磷脂，其為兩性輔助性分子，有助于脂質顆粒和細胞膜的融合。所述磷脂可為具有帶電極性端和脂肪鏈非極性端的磷脂類分子，例如二硬脂酰基磷脂酰膽堿(dspc)、二肉豆蔻酰磷酸膽堿(dmpc)、二油酰磷酸膽堿(dopc)、棕櫚酰磷酸膽堿(dppc)、二十一烷酰磷酸膽堿(dupc)或棕櫚酰磷酸膽堿(popc)等，優選二硬脂酰基磷脂酰膽堿。
45、在本專利技術某一方案中，所述脂質載體還包括peg脂質(聚乙二醇修飾的脂質)。
46、在本專利技術某一方案中，所述peg脂質可為具有聚乙二醇親水端修飾的脂質分子。所述peg脂質優選選自peg修飾的磷脂酰乙醇胺、peg修飾的磷脂酸、peg修飾的神經酰胺、peg修飾的二烷基胺、peg修飾的二酰基甘油和peg修飾的二烷基甘油中的一種或多種，例如peg修飾的二肉豆蔻酰甘油(dmg-peg2000)等。
47、在本專利技術某一方案中，所述脂質載體還包括甾醇。
48、在本專利技術某一方案中，所述甾醇可為本領域常規甾醇，所述甾醇包括動物性、植物性或菌類甾醇。所述甾醇選自膽固醇、谷甾醇、麥角甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、蕓苔甾醇、番茄堿、熊果酸和α-生育酚中的一種或多種，例如膽固醇等。
49、在本專利技術某一方案中，所述脂質載體中，所述物質z與甾醇的摩爾比為(0.5-5):1，優選為(0.5-3):1，例如1.3:1。
50、在本專利技術某一方案中，所述脂質載體中，所述物質z與磷脂的摩爾比為(1-15):1，優選為(2-8):1，例如(3-6):1。
51、在本專利技術某一方案中，所述脂質載體中，所述物質z與磷脂的摩爾比為(1-15):1，優選為(本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種化合物I或其藥學上可接受的鹽：
2.如權利要求1所述的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，其滿足以下條件中的一種或多種：
3.如權利要求2所述的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，其滿足以下條件中的一種或多種：
4.如權利要求1-3中任一項所述的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物I為如I-A、I-B或I-C所示的結構：
5.如權利要求1所述的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物I為如下任一結構：
6.一種組合物，其特征在于，其包括物質Z，所述物質Z為如權利要求1-5中任一項所述的化合物I或其藥學上可接受的鹽。
7.如權利要求6所述的組合物，其特征在于，所述組合物為脂質載體；
8.一種如權利要求1-5中任一項所述的化合物I或其藥學上可接受的鹽或如權利要求6-7中任一項所述的組合物在制備核酸預防劑和/或治療劑遞送載體中的應用；
9.一種脂質納米顆粒，其特征在于，其包括核酸預防劑和/或治療劑以及如權利要求6-7中任一項所述的組合物；
>
10.如權利要求9所述的脂質納米粒，其特征在于，其滿足以下條件中的一種或多種：
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【技術特征摘要】
1.一種化合物i或其藥學上可接受的鹽：
2.如權利要求1所述的化合物i或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，其滿足以下條件中的一種或多種：
3.如權利要求2所述的化合物i或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，其滿足以下條件中的一種或多種：
4.如權利要求1-3中任一項所述的化合物i或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物i為如i-a、i-b或i-c所示的結構：
5.如權利要求1所述的化合物i或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物i為如下任一結構：
6.一種組合物，其特征在于...
【專利技術屬性】
技術研發人員：林金鐘，盧靜，劉燕，姜婷，章建剛，張凡，俞航，
申請(專利權)人：上海藍鵲生物醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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