【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥領域，具體涉及一種雌激素蛋白靶向降解劑的聯合用藥物及其用途。
技術介紹
1、雌激素受體(er)是一種配體激活的轉錄調節蛋白，其通過與內源性雌激素的相互作用介導多種生物學效應的誘導。內源性雌激素包含17β-雌二醇和雌酮。已經發現er具有兩種不同構型，即er-α和er-β。雌激素和雌激素受體與許多疾病或病癥有關，例如骨癌、乳腺癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、宮頸癌、肺癌以及其他疾病或病癥。例如，約70％的患有乳腺癌的患者表達er和/或孕激素受體。這些疾病的治療可以通過經由多種方式抑制er信號傳導來進行，包含拮抗配體與er的結合、拮抗或下調erα、阻斷雌激素合成等。雌激素受體降解劑可以與雌激素應答組織中存在的雌激素受體(er)競爭結合。有望治療雌激素受體相關疾病。但是，雌激素受體降解劑單藥在臨床應用中會產生子宮內膜增生、深靜脈血栓等不良反應。同時容易產生耐藥性。
2、mtor(哺乳動物雷帕霉素靶蛋白)是一種由mtor基因編碼的蛋白質。mtor是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，位于pi3k/akt通路的下游。mtor信號通路主要參與細胞生長和分化的調控并在翻譯水平控制以上過程。其下游主要包括2種信號分子：核糖體p70?s6(s6k1)和真核細胞翻譯起始因子4e結合蛋白(4e-bp1)。這2種蛋白均可激活與核糖體生物合成及翻譯相關的翻譯過程，包括細胞周期進行所必需的蛋白合成過程。mtor除了可以通過s6k1和4e-bp1介導對蛋白質翻譯過程產生影響外，還可導致其下游多種效應分子和轉錄因子發生
3、如何克服目前單藥抑制劑治療時存在的問題，是目前治療雌激素受體相關疾病需要研究的問題。目前尚未見將雌激素受體降解劑與mtor抑制劑聯合使用治療雌激素受體相關的疾病。
技術實現思路
1、本專利技術的目的是提供一種雌激素蛋白靶向降解劑的聯合用藥物及其用途。
2、本專利技術提供了一種降解雌激素受體的藥物組合物，它由雌激素受體靶向降解劑與mtor抑制劑組成。
3、進一步地，所述雌激素受體靶向降解劑與mtor抑制劑的摩爾比為1:0011～1:8；
4、優選地，所述雌激素受體靶向降解劑與mtor抑制劑的摩爾比為1:0.011～1:2.7或1:0.033～1:8；
5、更優選地，所述雌激素受體靶向降解劑與mtor抑制劑的摩爾比為1:0.011、1:0.033、1:0.3、1:0.89、1:2.7或1:8。
6、進一步地，所述雌激素受體靶向降解劑為fulvestrant、estrogen?receptormodulator?10、estrogen?receptor?antagonist?3、estrogen?receptor?antagonist?4、erdegrader4、er?degrader?8、taragarestrant、taragarestrantmeglumine、er?degrader?5、gdc-0927racemate、elacestrant?dihydrochloride、elacestrant、rintodestrant、imlunestrant、erαdegrader?5、imlunestranttosylate、erαdegrader8、lx-039、elacestrant-d10、sniper(er)-110、elacestrant-d6、elacestrant-d4、protac?erαdegrader-7、protac?erαdegrader-4或其光學異構體、或其鹽、或其水合物、或其溶劑合物：
7、或者，所述雌激素受體靶向降解劑為式(i)所示的化合物、或其光學異構體、或其鹽、或其水合物、或其溶劑合物：
8、
9、其中，
10、r1選自氫、c1～c6烷基、羥基、氨基、羧基、c1～c6烷氧基、硼酸基、-or’；
11、r’選自苯基、芐基；
12、r2為苯環上任意位置的取代基，a為取代基r2的個數；
13、每個r2分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環烷基、c1～c6烷氧基；
14、a為0、1、2或3；
15、當苯環中虛線為鍵時，r3、r4分別獨立選自無；
16、當苯環中虛線為無時，r3、r4分別獨立選自氫、c1～c6烷基，或者r3、r4連接形成3～6元環烷基；
17、r5選自c1～c6烷基、3～6元環烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元雜芳基；所述芳基或雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環烷基、c1～c6烷氧基；
18、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；
19、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環烷基；
20、n為0、1或2；
21、r6為苯環上任意位置的取代基，b為取代基r6的個數；
22、每個r6分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環烷基、c1～c6烷氧基；
23、b為0、1、2或3；
24、環a和環b分別獨立選自4～12元環烷基、4～12元雜環烷基；
25、m選自無、cr9r10、o、s、so、so2、nr9；
26、r9、r10分別獨立選自氫、c1～c6烷基；
27、e3為苯環上任意位置的取代基，c為取代基e3的個數；
28、每個e3分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環烷基、c1～c6烷氧基；或者任意兩個e3連接形成3～6元環烷基、6～10元芳基、4～12元雜環烷基、5～8元雜芳基；
29、c為0、1、2或3；
30、當y和w之間的虛線為無時，w為nh，y為鹵素；
31、當y和w之間的虛線為鍵時，w為n，y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；
32、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；
33、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；
34、r21選自氫或氘；
35、所述雜芳基的雜原子為o、n或s；所述雜原子個數為1、2或3個；
36、所述雜環烷基的雜原子為n；所述雜原子個數為1、2或3個。
37、進一步地，所述化合物如式(ii)所示：
【技術保護點】
1.一種降解雌激素受體的藥物組合物，其特征在于：它由雌激素受體靶向降解劑與mTOR抑制劑組成。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：所述雌激素受體靶向降解劑與mTOR抑制劑的摩爾比為1:0011～1:8；
3.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于：所述雌激素受體靶向降解劑為Fulvestrant、Estrogenreceptormodulator?10、Estrogen?receptor?antagonist?3、Estrogen?receptor?antagonist?4、ER?degrader?4、ER?degrader?8、Taragarestrant、Taragarestrantmeglumine、ER?degrader?5、GDC-0927Racemate、Elacestrantdihydrochloride、Elacestrant、Rintodestrant、Imlunestrant、ERαdegrader?5、Imlunestranttosylate、ERαdegrader?8、LX-039、Elacestrant-d1
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(II)所示：
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(III)所示：
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(IV)所示：
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(V)所示：
8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(VI)所示：
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(VII)所示：
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(VIII)所示：
11.根據權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(IX)所示：
12.根據權利要求11所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(X)所示：
13.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(XI)所示：
14.根據權利要求13所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(XII)所示：
15.根據權利要求14所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(XIII)所示：
16.根據權利要求14所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(XIV)所示：
17.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(XV)所示：
18.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(XVI)所示：
19.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(XVII)所示：
20.根據權利要求19所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(XVIII)所示：
21.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(XIX)所示：
22.根據權利要求21所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(XX)所示：
23.根據權利要求22所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(XXI)所示：
24.根據權利要求3～23任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述環A和環B分別獨立選自以下結構：
25.根據權利要求3～23任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述選自如下結構：
26.根據權利要求3～23任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物為如下化合物之一：
27.根據權利要求3～23任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物為ARV-471、化合物63、化合物65或化合物75；
28.根據權利要求3～23任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述鹽為藥物上可接受的鹽；所述藥學上可接受的鹽為所述化合物的磷酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽。
29.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于：所述mT...
【技術特征摘要】
1.一種降解雌激素受體的藥物組合物，其特征在于：它由雌激素受體靶向降解劑與mtor抑制劑組成。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：所述雌激素受體靶向降解劑與mtor抑制劑的摩爾比為1:0011～1:8；
3.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于：所述雌激素受體靶向降解劑為fulvestrant、estrogenreceptormodulator?10、estrogen?receptor?antagonist?3、estrogen?receptor?antagonist?4、er?degrader?4、er?degrader?8、taragarestrant、taragarestrantmeglumine、er?degrader?5、gdc-0927racemate、elacestrantdihydrochloride、elacestrant、rintodestrant、imlunestrant、erαdegrader?5、imlunestranttosylate、erαdegrader?8、lx-039、elacestrant-d10、sniper(er)-110、elacestrant-d6、elacestrant-d4、protac?erαdegrader-7、protac?erαdegrader-4或其光學異構體、或其鹽、或其水合物、或其溶劑合物：
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(ii)所示：
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(iii)所示：
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(iv)所示：
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(v)所示：
8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(vi)所示：
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(vii)所示：
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(viii)所示：
11.根據權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(ix)所示：
12.根據權利要求11所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(x)所示：
13.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(xi)所示：
14.根據權利要求13所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(xii)所示：
15.根據權利要求14所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(xiii)所示：
16.根據權利要求14所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(xiv)所示：
17.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(xv)所示：
18.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(xvi)所示：
19.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(xvii)所示：
20.根據權利要求19所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(xviii)所示：
21.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(xix)所示：
22.根據權利要求21所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(xx)所示：
23.根據權利要求22所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(xxi)所示：
24.根據權利要求3～23任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述環a和環b分別獨立選自以下結構：
25.根據權利要求3～23任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述選自如下結構：
26.根據權利要求3～23任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物為如下化合物之一：
27.根據權利要求3～23任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物為arv-471、化合物63、化合物65或化合物75；
28.根據權利要求3～23任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述鹽為藥物上可接受的鹽；所述藥學上可接受的鹽為所述化合物的磷酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽。
29.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于：所述mtor抑制劑為rapamycin、everolimus、dactolisib、azd8055、temsirolimus、pi-103、nu7441、torin?2、ku-0063794、torkinib、ridaforolimus、sapanisertib、voxtalisib(xl765)analogue、torin?1、omipalisib、osi-027、pf-04691502、apitolisib、gsk1059615、gedatolisib、wye-354、vistusertib、wye-125132、pp121、wye-687、way-600、etp-46464、gdc-0349、xl388、pi3k/mtor?inhibitor-2、mti-31、pqr620、compound401、gne-477、bimiralisib、sf2523、cz415、paxalisib、cc-115、onatasertib、voxtalisib、zotarolimus、bgt226、palomid529、nitazoxanide、4egi-1、mhy-1685、coh-sr4、jr-ab2-011、abtl-0812、mtor?inhibitor-1、astragaloside?iv、samotolisib、chrysophanicacid或其光學異構體、其鹽、其水合物、其溶劑合物；
30.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于：所述雌激素受體降解劑為arv-471或其光學異構體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，mtor抑制劑為rapamycin或其光學異構體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與mtor抑制劑的摩爾比為1:0.011～1:2.7；摩爾比優選為1:0.011...
【專利技術屬性】
技術研發人員：李景，杜武，陳坷帆，李興海，
申請(專利權)人：海創藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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