【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及抗體治療領域，具體涉及aβ初原纖維抗體或其功能性片段及其應用。
技術介紹
1、阿爾茨海默病(alzheimer’s?disease，ad)是一種神經退行性疾病，其標志包括細胞外淀粉樣蛋白斑、神經元內神經原纖維纏結(intraneuronal?neurofibrillarytangle)、神經元功能障礙和最終的腦萎縮。ad的癥狀包括記憶障礙、失語、失用、失認以及視空間能力損害，所引起的癡呆占所有癡呆病例的60％～80％。ad的發生風險隨年齡增長而升高，嚴重影響老年人的生活質量，對家庭和社會帶來巨大的困擾。
2、目前研究認為β-淀粉樣蛋白(amyloidβ-protein，aβ)的聚集和過度沉積引發的tau蛋白過度磷酸化、神經元損傷等一系列級聯反應是造成阿爾茨海默病的主要原因。特異性靶向aβ的抗體侖卡奈單抗(lecanemab)在2023年1月獲得fda的加速審批上市，成為繼aducanumab后第二款創新阿爾茲海默病療法。2024年1月9日，侖卡奈單抗注射液(商品名：樂意保/leqembi)在中國也獲得上市批，適應癥為用于治療由阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。
3、侖卡奈單抗為人源性抗aβ抗體，其通過與初原纖維形式的β淀粉樣蛋白中的重復構象表位結合，促進阿爾茨海默病患者大腦中異常堆積的β淀粉樣蛋白的清除，達到改變疾病病理和緩解疾病進展的作用。研究表明，使用侖卡奈單抗治療6個月時，實驗組和安慰劑組出現顯著統計學差異，治療18個月后，實驗組患者的認知和記憶功能的下降速度減慢2
4、由于ad退行性疾病的特殊性質，侖卡奈單抗需要按兩周一次的頻率長期注射給藥，因此，改善抗體的體內半衰期和/或降低體內清除率對于增加藥物的便利性、依從性，降低用藥成本都具有重要價值。
技術實現思路
1、本專利技術對侖卡奈單抗進行改造，通過在抗體中引入至少一個組氨酸突變，使得抗體與抗原的結合呈現ph依賴性，獲得在低ph條件下與抗原的親和力明顯降低、但在生理ph條件下親和力基本不變的突變體，由此，在溶酶體的低ph環境(ph?4.5～5)中，本專利技術的抗體能夠以增加的頻率與抗原解離，再循環回到胞內，從而減少抗原介導的抗體清除效應，使平均單位抗體結合抗原的次數最大化。
2、本專利技術的一個目的是提供一種aβ初原纖維抗體或其功能性片段，其相對于侖卡奈單抗的氨基酸序列而言具有至少一個組氨酸突變，且包含具有如seq?id?no:2、3、4、6或7中任一者所示氨基酸序列的抗體重鏈或者如seq?id?no:19、20、22、26或28中任一者所示氨基酸序列的抗體重鏈可變區中的vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3的組合，和/或具有如seq?idno:9或10所示氨基酸序列的抗體輕鏈或者如seq?id?no:30或32所示氨基酸序列的抗體輕鏈可變區中的vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3的組合。
3、在一些優選的實施方式中，本文公開的aβ初原纖維抗體或其功能性片段包含選自如(a)至(q)中任一項所示的cdr組合：(a)具有如seq?id?no:12所示氨基酸序列的vh-cdr1，具有如seq?id?no:21所示氨基酸序列的vh-cdr2，具有如seq?id?no:14所示氨基酸序列的vh-cdr3，具有如seq?id?no:16所示氨基酸序列的vl-cdr1，具有如seq?id?no:17所示氨基酸序列的vl-cdr2，和具有如seq?id?no:18所示氨基酸序列的vl-cdr3；(b)具有如seq?idno:12所示氨基酸序列的vh-cdr1，具有如seq?id?no:21所示氨基酸序列的vh-cdr2，具有如seq?id?no:14所示氨基酸序列的vh-cdr3，具有如seq?id?no:16所示氨基酸序列的vl-cdr1，具有如seq?id?no:17所示氨基酸序列的vl-cdr2，和具有如seq?id?no:18所示氨基酸序列的vl-cdr3；(c)具有如seq?id?no:12所示氨基酸序列的vh-cdr1，具有如seq?id?no:23所示氨基酸序列的vh-cdr2，具有如seq?id?no:14所示氨基酸序列的vh-cdr3，具有如seqid?no:16所示氨基酸序列的vl-cdr1，具有如seq?id?no:17所示氨基酸序列的vl-cdr2，和具有如seq?id?no:18所示氨基酸序列的vl-cdr3；(d)具有如seq?id?no:12所示氨基酸序列的vh-cdr1，具有如seq?id?no:13所示氨基酸序列的vh-cdr2，具有如seq?id?no:27所示氨基酸序列的vh-cdr3，具有如seq?id?no:16所示氨基酸序列的vl-cdr1，具有如seq?id?no:17所示氨基酸序列的vl-cdr2，和具有如seq?id?no:18所示氨基酸序列的vl-cdr3；(e)具有如seq?id?no:12所示氨基酸序列的vh-cdr1，具有如seq?id?no:29所示氨基酸序列的vh-cdr2，具有如seq?id?no:14所示氨基酸序列的vh-cdr3，具有如seq?id?no:16所示氨基酸序列的vl-cdr1，具有如seq?id?no:17所示氨基酸序列的vl-cdr2，和具有如seq?id?no:18所示氨基酸序列的vl-cdr3；(f)具有如seq?id?no:12所示氨基酸序列的vh-cdr1，具有如seqid?no:13所示氨基酸序列的vh-cdr2，具有如seq?id?no:14所示氨基酸序列的vh-cdr3，具有如seq?id?no:31所示氨基酸序列的vl-cdr1，具有如seq?id?no:17所示氨基酸序列的vl-cdr2，和具有如seq?id?no:18所示氨基酸序列的vl-cdr3；(g)具有如seq?id?no:12所示氨基酸序列的vh-cdr1，具有如seq?id?no:13所示氨基酸序列的vh-cdr2，具有如seq?id?no:14所示氨基酸序列的vh-cdr3，具有如seq?id?no:33所示氨基酸序列的vl-cdr1，具有如seqid?no:17所示氨基酸序列的vl-cdr2，和具有如seq?id?no:18所示氨基酸序列的vl-cdr3；(h)具有如seq?id?no:12所示氨基酸序列的vh-cdr1，具有如seq?id?no:21所示氨基酸序列的vh-cdr2，具有如seq?id?no:14所示氨基酸序列的vh-cdr3，具有如seq?id?no:31所示氨基酸序列的vl-cdr1，具有如seq?id?no:17所示氨基酸序列的vl-cdr2，和具有如seq?idno:18所示氨基酸序列的vl-cdr3；(i)具有如seq?id?no:12所示氨基酸序列的vh-cdr1，具有如seq?id?no:23所示氨基酸序列的vh-cdr2，具有如本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種Aβ初原纖維抗體或其功能性片段，其特征在于，其相對于侖卡奈單抗的氨基酸序列而言具有至少一個組氨酸突變，且包含：
2.根據權利要求1所述的Aβ初原纖維抗體或其功能性片段，其特征在于，其包含選自如(a)至(q)中任一項所示的CDR組合：
3.根據權利要求1或2所述Aβ初原纖維抗體或其功能性片段，其特征在于，其包含具有如SEQ?ID?NO:2、3、4、6或7中任一者所示氨基酸序列的抗體重鏈或具有如SEQ?ID?NO:19、20、22、26或28中任一者所示氨基酸序列的抗體重鏈可變區，和/或具有如SEQ?ID?NO:9或10所示氨基酸序列的抗體輕鏈或者具有如SEQ?ID?NO:30或32所示氨基酸序列的抗體輕鏈可變區。
4.根據權利要求1-3任一項所述的Aβ初原纖維抗體或其功能性片段，其特征在于，所述抗體還包含恒定區；可選地，所述恒定區為IgG恒定區，可選地，所述恒定區選自IgG1或IgG4的恒定區；
5.根據權利要求1至4中任一項所述的Aβ初原纖維抗體或其功能性片段，其特征在于，所述功能性片段選自Fab、Fab’、F(ab’)2、
6.根據權利要求1至5中任一項所述的Aβ初原纖維抗體或其功能性片段，其特征在于，其還包含增加蛋白質穩定性的元件或修飾、延長半衰期的元件或修飾、分離或純化標簽、免疫激活元件和/或體內遞送元件；可選地，所述體內遞送元件選自穿膜肽、核定位信號、細胞器定位信號、內質網駐留信號、過氧化物酶體靶向信號和/或線粒體轉運肽。
7.核酸分子，其編碼如權利要求1至6中任一項所述的Aβ初原纖維抗體或其功能性片段。
8.表達載體，其包含權利要求7所述的核酸分子，
9.重組病毒顆粒，其包含權利要求8所述的表達載體。
10.宿主細胞，其表達權利要求1至6中任一項所述的Aβ初原纖維抗體或其功能性片段，或者包含權利要求7所述的核酸分子或權利要求8所述的表達載體，或者表達權利要求9所述的重組病毒顆粒。
11.組合物，其包含權利要求1至6中任一項所述的Aβ初原纖維抗體或其功能性片段、權利要求7所述的核酸分子、權利要求8所述的表達載體、權利要求9所述的重組病毒顆粒或權利要求10所述的宿主細胞；
12.權利要求1至6任一項所述的Aβ初原纖維抗體或其功能性片段、權利要求7所述的核酸分子、權利要求8所述的表達載體、權利要求9所述的重組病毒顆粒、權利要求10所述的宿主細胞或權利要求11所述的組合物在制備用于治療或預防由β淀粉樣蛋白聚集或沉積引起的疾病的藥物中的應用；
...【技術特征摘要】
1.一種aβ初原纖維抗體或其功能性片段，其特征在于，其相對于侖卡奈單抗的氨基酸序列而言具有至少一個組氨酸突變，且包含：
2.根據權利要求1所述的aβ初原纖維抗體或其功能性片段，其特征在于，其包含選自如(a)至(q)中任一項所示的cdr組合：
3.根據權利要求1或2所述aβ初原纖維抗體或其功能性片段，其特征在于，其包含具有如seq?id?no:2、3、4、6或7中任一者所示氨基酸序列的抗體重鏈或具有如seq?id?no:19、20、22、26或28中任一者所示氨基酸序列的抗體重鏈可變區，和/或具有如seq?id?no:9或10所示氨基酸序列的抗體輕鏈或者具有如seq?id?no:30或32所示氨基酸序列的抗體輕鏈可變區。
4.根據權利要求1-3任一項所述的aβ初原纖維抗體或其功能性片段，其特征在于，所述抗體還包含恒定區；可選地，所述恒定區為igg恒定區，可選地，所述恒定區選自igg1或igg4的恒定區；
5.根據權利要求1至4中任一項所述的aβ初原纖維抗體或其功能性片段，其特征在于，所述功能性片段選自fab、fab’、f(ab’)2、fd、fv、scfv和dab中的任意一種。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的aβ初原纖維抗體或其功能性片段，其特征在于，...
【專利技術屬性】
技術研發人員：文圣梅，張海，郭玉峰，劉悅，馬修·霍格，劉昳婷，蔣立新，
申請(專利權)人：蘇州拓康隆醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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