【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物制劑，尤其涉及一種注射用硫酸艾沙康唑凍干制劑及其制備方法。
技術介紹
1、硫酸艾沙康唑是艾沙康唑的水溶性前藥形式，是一種新型三唑類抗真菌藥，用于侵襲性曲霉病和侵襲性毛霉病感染的成年患者治療。艾沙康唑通過抑制細胞色素p450依賴性酶羊毛甾醇14-α-脫甲基酶來阻斷真菌細胞膜關鍵成分麥角固醇的合成。這會導致細胞膜中甲基化甾醇前提累積和麥角固醇損耗，進而弱化真菌細胞膜的結構和功能，達到抗真菌的目的。
2、硫酸艾沙康唑，英文名為isavuconazonium?sulfate，化學名稱為1-{(2r,3r)-3-[4-(4-氰基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(2,5-二氟苯基)-2-羥基丁基}-4-[(1rs)-1-({甲基[(甲基氨基)乙酰基]氧基}甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氧基)乙基]-1h-1,2,4-三唑-4-鎓單硫酸鹽，結構式為:注射用硫酸艾沙康唑，由日本安斯泰來制藥公司（astellas）和瑞士巴塞利亞制藥公司（basilea）聯合開發，于2015年03月首次在美國獲批上市，此證商為astellas?pharma?us,?inc.，同年10月在歐盟獲批上市。2022年在國內進口上市，商品名康新博?。
3、在歐盟上市的注射用硫酸艾沙康唑審評報告中顯示，硫酸艾沙康唑在高溫條件下極易降解。文獻報道，硫酸艾沙康唑降解雜質為艾沙康唑。目前國內外上市的硫酸艾沙康唑無菌凍干粉針劑產品處方中采用甘露醇作為凍干保護劑，硫酸作為ph調節劑，由于穩定性不佳，最終的制劑需在2~8℃條件下存放。p>
4、公開號為cn107982221a的中國專利，提供了一種注射用硫酸艾沙康唑鎓凍干粉針劑及其制備方法，該粉針劑采用甘露醇作為凍干保護劑、硫酸作為ph調節劑，通過冷凍干燥制備凍干制劑。制得樣品在25℃條件放置30天，與0天相比較，最大單一雜質增加1.1%，總雜質增加1.89%。有關物質的量明顯增加，穩定性較差。
5、公開號為cn116898814a的中國專利，提供了一種注射用硫酸艾沙康唑凍干粉針劑及其制備方法，該粉針劑由注射用硫酸艾沙康唑、甘露醇、硫酸、注射用水組成，其中各組分分配比為硫酸艾沙康唑3.4~3.9mg，甘露醇95~100mg，硫酸適量，注射用水加至3ml。該專利對注射用硫酸艾沙康唑的凍干曲線進行了優化，制備得到水分低，穩定較原研有明顯改善的凍干品。但是該制劑在25℃條件放置3個月，與0天相比較，最大未知單雜增加0.03%，總雜增加0.32%。有關物質的量明顯增加，穩定性較差。
6、綜上，由于產品穩定性不佳，注射用硫酸艾沙康唑需要在2-8℃條件下長期存放。與25℃條件下存放相比較，其需要在更苛刻條件下存放和運輸，極大的增加了患者的用藥成本。為了解決該問題，需要提高產品穩定性，使其能夠在25℃條件下存放和運輸。
技術實現思路
1、本專利技術的主要目的是提出一種注射用硫酸艾沙康唑凍干制劑及其制備方法，旨在解決現有的注射用硫酸艾沙康唑凍干制劑在25℃條件下存放和運輸時，穩定性較差的技術問題。
2、為實現上述目的，本專利技術提出的一種注射用硫酸艾沙康唑凍干制劑，其包括硫酸艾沙康唑、凍干保護劑以及ph調節劑；
3、其中，所述凍干保護劑為甘露醇、乳糖；所述ph調節劑為硫酸。
4、可選地，所述硫酸艾沙康唑與甘露醇、乳糖的質量比為7.76:（1~2）:（1~2.5）。
5、本專利技術還提出了一種上述硫酸艾沙康唑凍干制劑的制備方法，其包括以下步驟：
6、s10、用注射用水溶解凍干保護劑和硫酸艾沙康唑；
7、s20、加入ph調節劑調節ph值至1.0~1.6，補加注射用水至配制批量；
8、s30、配制好的藥液經0.22μm的pes微孔濾膜進行過濾，得濾液；
9、s40、將濾液按規定的裝量灌裝入注射劑瓶中；
10、s50、半加塞，冷凍干燥，充氮復壓，壓塞，出箱，軋蓋，得硫酸艾沙康唑凍干粉針成品。
11、可選地，所述注射用水的重量為處方量的60%~80%，溫度為2~8℃。
12、可選地，所述ph調節劑為質量占比在5%~10%的硫酸。
13、可選地，所述步驟s50中，冷凍干燥包括以下步驟：
14、s501、將裝有濾液的管制瓶放入凍干箱內預先制冷至0~5℃的隔板上，再將板溫降低并保持恒溫，再將板溫升高并保持恒溫，再將板溫降低并保持恒溫；
15、s502、藥品凍結后，對整個系統抽真空，將板溫升高并保溫；
16、s503、再次將板溫升高并保溫。
17、可選地，所述步驟s501中，將板溫冷凍至-45℃，-45℃恒溫1~2小時，再將板溫度升溫至-10℃，-10℃恒溫2~3小時，再將板溫冷凍至-45℃，-45℃恒溫1~2小時。
18、可選地，所述步驟s502中，真空度不高于20pa。
19、可選地，所述步驟s502中，板溫升溫至10℃~20℃，保溫6~8小時。
20、可選地，將板溫升至50℃，保溫3~4小時。
21、本專利技術的技術方案中，選擇甘露醇和乳糖作為保證產品質量穩定的二元凍干保護劑，凍干后制得樣品性狀為白色塊狀物，含水量低、復溶后溶液澄清，酸度和復溶時間等均在質量要求的限度范圍內。本專利技術制備的注射用硫酸艾沙康唑在25℃條件下有關物質無明顯增加，可以在25℃條件下存放和運輸，產品的質量穩定性較原研有明顯改善，制得的產品雜質水平低，穩定性良好，同時也保證了用藥的安全性和有效性。
本文檔來自技高網...【技術保護點】
1.一種注射用硫酸艾沙康唑凍干制劑，其特征在于，包括硫酸艾沙康唑、凍干保護劑以及pH調節劑；
2.如權利要求1所述的注射用硫酸艾沙康唑凍干制劑，其特征在于，所述硫酸艾沙康唑與甘露醇、乳糖的質量比為7.76:（1~2）:（1~2.5）。
3.一種如權利要求1~2任一項所述的硫酸艾沙康唑凍干制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
4.如權利要求3所述的硫酸艾沙康唑凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述注射用水的重量為處方量的60%~80%，溫度為2~8℃。
5.如權利要求3所述的硫酸艾沙康唑凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述pH調節劑為質量占比在5%~10%的硫酸。
6.如權利要求3所述的硫酸艾沙康唑凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟S50中，冷凍干燥包括以下步驟：
7.如權利要求6所述的硫酸艾沙康唑凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟S501中，將板溫冷凍至-45℃，-45℃恒溫1~2小時，再將板溫度升溫至-10℃，-10℃恒溫2~3小時，再將板溫冷凍至-45℃，-45℃恒溫1~2小時。
<...【技術特征摘要】
1.一種注射用硫酸艾沙康唑凍干制劑，其特征在于，包括硫酸艾沙康唑、凍干保護劑以及ph調節劑；
2.如權利要求1所述的注射用硫酸艾沙康唑凍干制劑，其特征在于，所述硫酸艾沙康唑與甘露醇、乳糖的質量比為7.76:（1~2）:（1~2.5）。
3.一種如權利要求1~2任一項所述的硫酸艾沙康唑凍干制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
4.如權利要求3所述的硫酸艾沙康唑凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述注射用水的重量為處方量的60%~80%，溫度為2~8℃。
5.如權利要求3所述的硫酸艾沙康唑凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述ph調節劑為質量占比在5%~10%的硫酸。
6.如權利要求3所述的硫酸艾沙康唑凍干制劑的制備...
【專利技術屬性】
技術研發人員：楊明貴，門秀茹，胡芳，
申請(專利權)人：海南廣升譽制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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