【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本申請(qǐng)涉及一種阿普昔騰坦的合成方法，屬于雜環(huán)化合物。
技術(shù)介紹
1、阿普昔騰坦(aprocitentan)，曾用名act-132577，是一款雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，由idorsia與janssen聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一款新型靶向雙重內(nèi)皮素受體eta/etb的口服小分子藥物，阿普昔騰坦是治療肺動(dòng)脈高壓藥物馬昔騰坦(macitentan)的代謝產(chǎn)物之一，也是首款將eta/etb抑制劑運(yùn)用于高血壓的藥物。該藥物在治療頑固性高血壓上具有良好的療效，文獻(xiàn)heidari?nejad,s.,azzam,o.&schlaich,m.p.dual?endothelin?antagonism?withaprocitentan?as?a?novel?therapeutic?approach?for?resistant?hypertension.currhypertens?rep?25,343-352(2023).報(bào)道的iii期臨床試驗(yàn)(precision)結(jié)果表明，阿普昔騰坦可顯著降低受試患者的舒張壓和收縮壓，具有較好耐受性，且與其他藥物產(chǎn)生不良反應(yīng)率較低，有望用于頑固性高血壓患者的治療。
2、阿普昔騰坦的化合物結(jié)構(gòu)如下：
3、
4、目前，阿普昔騰坦公開(kāi)報(bào)道的合成路線(xiàn)有以下幾種。
5、1.wo?2009024906、cn101772494a公開(kāi)了阿普昔騰坦及其鹽的用途及制備方法，采用先引入氨磺酰胺的策略：在強(qiáng)堿存在下，由化合物zjt-3和5-溴-2-氯嘧啶反應(yīng)，得中間體zjt-4；最后用三鹵化硼bcl3或
6、
7、該路線(xiàn)在最后步驟使用氯仿作為溶劑，使用三溴化硼進(jìn)行脫保護(hù)。在最后步驟使用溶劑氯仿，其ich中要求殘留限度較低，容易影響終產(chǎn)品質(zhì)量，并且使用三溴化硼反應(yīng)時(shí)，雜質(zhì)偏多，后處理需要過(guò)柱子洗脫，不利于工業(yè)化。
8、2.wo?2015121397、cn105992762a及cn107162988a報(bào)道了一種制造阿普昔騰坦的替代途徑，由化合物2和化合物3即5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶反應(yīng)制備化合物4氯代嘧啶；化合物4與氟代試劑反應(yīng)制備化合物5氟代嘧啶；強(qiáng)堿存在下，化合物5與氨磺酰胺反應(yīng)得阿普昔騰坦或其鹽。具體路線(xiàn)如下所示：
9、
10、該合成路線(xiàn)中使用化合物3先與化合物2取代后，另一個(gè)嘧啶環(huán)上的氯取代基的離去性將大大降低，故而難以直接進(jìn)行磺胺的取代，故該路線(xiàn)中選擇將氯置換成氟以增加嘧啶環(huán)親核取代的反應(yīng)活性，這導(dǎo)致上述反應(yīng)路線(xiàn)中增加了化合物2→化合物4、化合物4→化合物5等反應(yīng)步驟。同時(shí)，反應(yīng)中在化合物4→化合物5轉(zhuǎn)化過(guò)程中使用氟化銫和四丁基氟化銨，價(jià)格昂貴，且反應(yīng)生成的副產(chǎn)物氟化氫既能腐蝕不銹鋼也能腐蝕搪玻璃，金屬氟化物粉塵對(duì)人體的危害較大，導(dǎo)致該路線(xiàn)不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、有鑒于此，本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N阿普昔騰坦的合成方法，不僅兼顧解決了磺酰胺與嘧啶環(huán)的反應(yīng)活性與選擇性問(wèn)題，使磺酰胺基團(tuán)優(yōu)先接到嘧啶環(huán)上，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程簡(jiǎn)單、轉(zhuǎn)化率與選擇性較高，使用物料綠色環(huán)保且無(wú)氟化氫等腐蝕性物質(zhì)生成，便于工業(yè)化的放大。
2、具體地，本申請(qǐng)是通過(guò)以下方案實(shí)現(xiàn)的：
3、一種阿普昔騰坦的合成方法，以溴苯基二氯嘧啶(化合物a)為原料，溴苯基二氯嘧啶(化合物a)與過(guò)量磺酰胺先進(jìn)行親核取代制備磺胺嘧啶(化合物b)，然后用氯甲基芐基醚保護(hù)氨基形成磺胺嘧啶保護(hù)物(化合物c)，磺胺嘧啶保護(hù)物與乙二醇在強(qiáng)堿高溫(45～110℃)條件下反應(yīng)形成羥乙基嘧啶(化合物d)，羥乙基嘧啶與5-溴-2-氯嘧啶生成阿普昔騰坦保護(hù)物(化合物e)，化合物e酸性水解(如：加入對(duì)甲苯磺酸一水合物)氯甲基芐基保護(hù)基制備得到阿普昔騰坦(化合物f)。
4、上述反應(yīng)過(guò)程表示如下：
5、
6、進(jìn)一步的，上述過(guò)程具體步驟如下：
7、步驟一，合成化合物b：以溴苯基二氯嘧啶為原料，在堿性化合物作用下，與磺酰胺生成磺胺嘧啶，通過(guò)加酸調(diào)節(jié)ph至4～5，二氯甲烷(dcm)萃取產(chǎn)物后有機(jī)層濃縮，使用低級(jí)醇、水或低級(jí)醇與水的混合溶液打漿，結(jié)晶分離得到固體磺胺嘧啶即化合物b。
8、步驟二，合成化合物c：以磺胺嘧啶為原料，極性非質(zhì)子溶劑氛圍下，n,n-二異丙基乙胺(dipea)催化，芐基氯甲基醚作為保護(hù)試劑進(jìn)行上保護(hù)物反應(yīng)得到磺胺嘧啶保護(hù)物，經(jīng)加水淬滅、萃取、濃縮、結(jié)晶、分離得到固體磺胺嘧啶保護(hù)物即化合物c。
9、步驟三，合成化合物d：以磺胺嘧啶保護(hù)物為原料，在堿性化合物作用下，與乙二醇反應(yīng)生成羥乙基嘧啶，經(jīng)加酸淬滅、萃取、濃縮、結(jié)晶、分離得到固體羥乙基嘧啶即化合物d。
10、步驟四，合成化合物e：以羥乙基嘧啶為原料，在堿性化合物作用下，與5-溴-2-氯嘧啶反應(yīng)生成阿普昔騰坦保護(hù)物，經(jīng)過(guò)加酸淬滅、萃取、濃縮、結(jié)晶、分離得到固體阿普昔騰坦保護(hù)物即化合物e。
11、步驟五，合成化合物f：以阿普昔騰坦保護(hù)物為原料，在有機(jī)溶劑與水的混合物中，與酸反應(yīng)生成阿普昔騰坦，經(jīng)過(guò)降溫、結(jié)晶、分離得到固體阿普昔騰坦即化合物f。
12、作為優(yōu)選的：
13、步驟一中，
14、所述堿性化合物為碳酸鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫鈉中的任一種，優(yōu)選碳酸鉀。
15、溴苯基二氯嘧啶與磺酰胺摩爾比在1:1.0～1:4，優(yōu)選1:2～1:3，更優(yōu)選1:2。
16、所述加酸是指加入鹽酸、硫酸、檸檬酸等中的任一種，優(yōu)選鹽酸。所述加酸中的酸濃度在1～30％，優(yōu)選10～20％。
17、所述低級(jí)醇為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇等低級(jí)醇中的任一種或一種以上的混合物，并優(yōu)選為乙醇。低級(jí)醇的濃度為10～100％之間，優(yōu)選50～100％。
18、步驟二中，
19、所述極性非質(zhì)子溶劑優(yōu)選dmf和dmac，更優(yōu)選dmac。
20、反應(yīng)溫度20～100℃，優(yōu)選40～60℃。
21、步驟三中，
22、所述堿性化合物為碳酸鉀、叔丁醇鉀(t-buok)、甲醇鈉、乙醇鈉、氫鈉等堿性金屬鹽，優(yōu)選叔丁醇鉀。
23、所述加酸是指加入鹽酸、硫酸、檸檬酸等中的任一種，優(yōu)選鹽酸，所述加酸中的酸濃度為1～30％，優(yōu)選10～20％。
24、步驟四中，
25、所述堿性化合物為叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫鈉等中的任一種，優(yōu)選氫鈉。
26、所述加酸是指加入鹽酸、硫酸、檸檬酸等中的任一種，優(yōu)選鹽酸，所述加酸中的酸濃度在1～30％，優(yōu)選10～20％。
27、步驟五中，
28、所述有機(jī)溶劑指c1～c4的醇，優(yōu)選仲丁醇。有機(jī)溶劑與水的體積比為3:1～1:3，優(yōu)選1:1.5～2。
29、上述路線(xiàn)先進(jìn)行磺酰胺的取代，通過(guò)過(guò)量的磺酰胺保證親核取代的選擇性，繼而用氯甲基芐基醚保護(hù)磺胺的氨基，避免在強(qiáng)本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種阿普昔騰坦的合成方法，其特征在于：以溴苯基二氯嘧啶為原料，溴苯基二氯嘧啶與過(guò)量磺酰胺先進(jìn)行親核取代制備磺胺嘧啶，然后用氯甲基芐基醚保護(hù)氨基形成磺胺嘧啶保護(hù)物，磺胺嘧啶保護(hù)物與乙二醇在45~110℃、強(qiáng)堿條件下反應(yīng)形成羥乙基嘧啶，羥乙基嘧啶與5-溴-2-氯嘧啶生成阿普昔騰坦保護(hù)物，阿普昔騰坦保護(hù)物酸性水解甲氧基芐基保護(hù)基制備得到阿普昔騰坦。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿普昔騰坦的合成方法，其特征在于：溴苯基二氯嘧啶與磺酰胺摩爾比為1:1~4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿普昔騰坦的合成方法，其特征在于：溴苯基二氯嘧啶與磺酰胺摩爾比為1:2~3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿普昔騰坦的合成方法，其特征在于：形成磺胺嘧啶保護(hù)物的反應(yīng)溫度為20~100℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿普昔騰坦的合成方法，其特征在于：所述酸性水解中添加對(duì)甲苯磺酸一水合物進(jìn)行水解。
6.根據(jù)權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的一種阿普昔騰坦的合成方法，其特征在于，步驟如下：
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種阿普昔騰坦的合成方法，其特征
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種阿普昔騰坦的合成方法，其特征在于：步驟一中，加入的堿性化合物為碳酸鉀；步驟三中，加入的堿性化合物為叔丁醇鉀；步驟四中，加入的堿性化合物為氫鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種阿普昔騰坦的合成方法，其特征在于：所述加酸是指加入鹽酸、硫酸、檸檬酸中的任一種，酸濃度在1~30%。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種阿普昔騰坦的合成方法，其特征在于：所述低級(jí)醇為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇中的任一種或一種以上的混合物。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種阿普昔騰坦的合成方法，其特征在于：以溴苯基二氯嘧啶為原料，溴苯基二氯嘧啶與過(guò)量磺酰胺先進(jìn)行親核取代制備磺胺嘧啶，然后用氯甲基芐基醚保護(hù)氨基形成磺胺嘧啶保護(hù)物，磺胺嘧啶保護(hù)物與乙二醇在45~110℃、強(qiáng)堿條件下反應(yīng)形成羥乙基嘧啶，羥乙基嘧啶與5-溴-2-氯嘧啶生成阿普昔騰坦保護(hù)物，阿普昔騰坦保護(hù)物酸性水解甲氧基芐基保護(hù)基制備得到阿普昔騰坦。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿普昔騰坦的合成方法，其特征在于：溴苯基二氯嘧啶與磺酰胺摩爾比為1:1~4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿普昔騰坦的合成方法，其特征在于：溴苯基二氯嘧啶與磺酰胺摩爾比為1:2~3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿普昔騰坦的合成方法，其特征在于：形成磺胺嘧啶保護(hù)物的反應(yīng)溫度為20~100℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿普昔騰坦的合成方法，其特...
【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：秦華偉，朱慶國(guó)，劉博偉，趙敏，李賽，陳兆祥，肖煜強(qiáng)，趙普，周志奎，邱家軍，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：浙江國(guó)邦藥業(yè)有限公司，
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