【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于生物醫藥，具體涉及一種無菌鹽酸頭孢吡肟及其直通制備方法。
技術介紹
1、無菌鹽酸頭孢吡肟是一種重要的第四代頭孢菌素類抗生素，具有廣譜抗菌活性，對多種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有良好的抑制作用。它在臨床上廣泛應用于治療各種嚴重感染，如呼吸道感染、泌尿系統感染、皮膚軟組織感染等，具有顯著的療效和安全性。
2、當前無菌鹽酸頭孢吡肟的工業化生產過程為：由7-mpca（(6r?,7r)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸內鹽）和ae活性酯（(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基硫代乙酸-2?'-苯并噻唑活性酯）以一定比例混合溶于二氯甲烷中，加入三乙胺后反應制備出鹽酸頭孢吡肟。經研究發現，在該過程中，由于其是以罐式的間歇性生產工藝為主，周期較長，導致副反應增多、產物降解等，所得成品雜質較多，只能先得到鹽酸頭孢吡肟粗品，然后再重結晶才能得到高純度的無菌鹽酸頭孢吡肟（如中國專利cn105859747a）。此外，這種罐式的間歇性生產工藝還存在一些其他缺陷：生產效率相對較低，批次之間的質量穩定性較難保證；工藝過程較為復雜，涉及多個步驟和操作環節，容易出現誤差和偏差；反應時間較長，導致整體生產周期延長，增加了成本和資源消耗；而且在間歇式操作中，物料的停留時間不一致，進一步影響產品的純度和一致性。這些缺陷限制了無菌鹽酸頭孢吡肟的生產規模擴大和質量進一步提升，不利于該藥物更廣泛和高效地應用于醫療領域。
3、因此，為了克服現有間歇式制備方法的不足，迫切需要開發一種新的無
技術實現思路
1、本專利技術的目的是提供一種無菌鹽酸頭孢吡肟及其直通制備方法，所述方法顯著縮短了無菌鹽酸頭孢吡肟的制備周期，大大降低了副反應和產物降解，提高了生產效率和產品質量，為直接結晶出無菌鹽酸頭孢吡肟奠定了基礎。
2、為了實現上述目的，本專利技術采用以下技術方案：
3、本專利技術首先提供了一種無菌鹽酸頭孢吡肟，其產品粒度d90：100-110μm，休止角：45-65°，堆密度：0.35-0.50g/ml，振實密度：0.67-0.78g/ml，總雜：≤0.17%，溶液顏色：≤1#。
4、本專利技術還提供了一種制備上述無菌鹽酸頭孢吡肟的直通方法，包括如下步驟：
5、（1）將7-mpca溶液與ae活性酯溶液同時通過固體堿催化劑柱進行縮合反應，得縮合液；
6、（2）控溫0-2℃，將縮合液與二氯甲烷和水同時通過快速管道混合器，所得混合液經萃取分相柱連續分相，獲得水相；
7、（3）于真空、快速攪拌條件下向水相中加入濃鹽酸，調節ph為?3.5~4.5，得頭孢吡肟溶液1；向頭孢吡肟溶液1中加入活性炭和亞硫酸鈉，攪拌并過濾，得頭孢吡肟溶液2；將頭孢吡肟溶液2與濃鹽酸同時通過微通道反應器后，經顆粒活性炭吸附、精密過濾，得鹽酸頭孢吡肟待結晶液；其中，微通道反應器出口混合液的ph為0.8~1.0；
8、（4）從鹽酸頭孢吡肟待結晶液中取出一部分與水和丙酮混合制得晶種混合液；將剩余的鹽酸頭孢吡肟待結晶液和丙酮加入晶種混合液中，養晶30-60min，再經過濾、洗滌、干燥，即得無菌鹽酸頭孢吡肟。
9、進一步的，步驟（1）所述7-mpca溶液與ae活性酯溶液的體積比為(100-110)：(60-65)；步驟（2）所述縮合液與二氯甲烷和水的體積比為120：（60-70）：（30-40）。
10、進一步的，步驟（1）所述固體堿催化劑柱的ph恒定，為7.5-10。
11、進一步的，步驟（1）所述7-mpca溶液與ae活性酯溶液通過固體堿催化劑柱的時間為15~20min。
12、進一步的，步驟（1）所述7-mpca溶液的制備方法為：將7-mpca、二氯甲烷、甲醇、dmf混合，控溫-5~0℃，快速攪拌條件下加入三乙胺，繼續攪拌至完全溶解；其中，?7-mpca、二氯甲烷、甲醇、dmf與三乙胺的用量比為100kg：300-350l：250-270l：400-430l：30-35kg。
13、進一步的，步驟（1）所述ae活性酯溶液的制備方法為：將ae活性酯與二氯甲烷和dmf于-5~0℃條件下混合，攪拌至溶解；其中，ae活性酯與二氯甲烷、dmf的用量比為110kg：250-300l：300-350l。
14、進一步的，步驟（3）所述活性炭的質量為7-mpca質量的3%-5%，亞硫酸鈉的質量為7-mpca質量的1%-2%。
15、進一步的，步驟（3）所述濃鹽酸的質量分數為25%~30%。
16、進一步的，步驟（4）所述剩余的鹽酸頭孢吡肟待結晶液與丙酮的體積比為8：（40-45）。
17、進一步的，步驟（4）所述晶種混合液中，鹽酸頭孢吡肟待結晶液與水和丙酮的體積比為1：（4-5）：（20-25），所述晶種混合液的體積以攪拌裝置能夠觸到為準。
18、本專利技術（1）首先將7-mpca與ae活性酯以溶液的形式通過固體堿催化劑柱，使其能夠在恒定的堿性條件下進行縮合反應，不僅解決了反應過程中局部過堿的問題，而且顯著縮短了7-mpca與ae活性酯的反應周期，減少了長時間過堿條件下副反應的發生和產物降解；（2）然后將縮合液經萃取分相、兩次調ph結晶，結合活性炭脫色和亞硫酸鈉還原，進一步提高了鹽酸頭孢吡肟待結晶液的質量和顏色，避免了重結晶；（3）當得到鹽酸頭孢吡肟待結晶液之后，先取一部分鹽酸頭孢吡肟待結晶液制備成晶種混合液，然后將剩余的鹽酸頭孢吡肟待結晶液和結晶溶劑以特定的速度和方式加入晶種混合液中，可以更好的控制無菌鹽酸頭孢吡肟晶核的質量和數量，進而精準控制晶體生長。
19、本專利技術方法實現了無菌鹽酸頭孢吡肟的連續化生產，大大縮短了無菌鹽酸頭孢吡肟的制備周期，減少了副反應的發生和產物降解，所得鹽酸頭孢吡肟產品質量較高且穩定，其摩爾收率均可達91.5%以上，純度99.9%以上。
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1.無菌鹽酸頭孢吡肟，其特征在于，產品粒度D90：100-110μm，休止角：45-65°，堆密度：0.35-0.50g/ml，振實密度：0.67-0.78g/ml，總雜：≤0.17%，溶液顏色：≤1#。
2.一種制備權利要求1所述的無菌鹽酸頭孢吡肟的直通方法，其特征在于，包括如下步驟：
3.根據權利要求2所述的無菌鹽酸頭孢吡肟的連續式生產方法，其特征在于，步驟（1）所述7-MPCA溶液與AE活性酯溶液的體積比為(100-110)：(60-65)；步驟（2）所述縮合液與二氯甲烷和水的體積比為120：（60-70）：（30-40）。
4.根據權利要求2所述的無菌鹽酸頭孢吡肟的連續式生產方法，其特征在于，步驟（1）所述7-MPCA溶液與AE活性酯溶液通過固體堿催化劑柱的時間為15~20min。
5.根據權利要求2所述的無菌鹽酸頭孢吡肟的連續式生產方法，其特征在于，步驟（1）所述7-MPCA溶液的制備方法為：將7-MPCA、二氯甲烷、甲醇、DMF混合，控溫-5~0℃，快速攪拌條件下加入三乙胺，繼續攪拌至完全溶解；其中，?7-MPCA、二氯
6.根據權利要求2所述的無菌鹽酸頭孢吡肟的連續式生產方法，其特征在于，步驟（1）所述AE活性酯溶液的制備方法為：將AE活性酯與二氯甲烷和DMF于-5~0℃條件下混合，攪拌至溶解；其中，AE活性酯與二氯甲烷、DMF的用量比為110Kg：250-300L：300-350L。
7.根據權利要求2所述的無菌鹽酸頭孢吡肟的連續式生產方法，其特征在于，步驟（3）所述活性炭的質量為7-MPCA質量的3%-5%，亞硫酸鈉的質量為7-MPCA質量的1%-2%。
8.根據權利要求2所述的無菌鹽酸頭孢吡肟的連續式生產方法，其特征在于，步驟（3）所述濃鹽酸的質量分數為25%~30%。
9.根據權利要求2所述的無菌鹽酸頭孢吡肟的連續式生產方法，其特征在于，步驟（4）所述剩余的鹽酸頭孢吡肟待結晶液與丙酮的體積比為8：（40-45）。
10.根據權利要求2所述的無菌鹽酸頭孢吡肟的連續式生產方法，其特征在于，步驟（4）所述晶種混合液中，鹽酸頭孢吡肟待結晶液與水和丙酮的體積比為1：（4-5）：（20-25），所述晶種混合液的體積以攪拌裝置能夠觸到為準。
...【技術特征摘要】
1.無菌鹽酸頭孢吡肟，其特征在于，產品粒度d90：100-110μm，休止角：45-65°，堆密度：0.35-0.50g/ml，振實密度：0.67-0.78g/ml，總雜：≤0.17%，溶液顏色：≤1#。
2.一種制備權利要求1所述的無菌鹽酸頭孢吡肟的直通方法，其特征在于，包括如下步驟：
3.根據權利要求2所述的無菌鹽酸頭孢吡肟的連續式生產方法，其特征在于，步驟（1）所述7-mpca溶液與ae活性酯溶液的體積比為(100-110)：(60-65)；步驟（2）所述縮合液與二氯甲烷和水的體積比為120：（60-70）：（30-40）。
4.根據權利要求2所述的無菌鹽酸頭孢吡肟的連續式生產方法，其特征在于，步驟（1）所述7-mpca溶液與ae活性酯溶液通過固體堿催化劑柱的時間為15~20min。
5.根據權利要求2所述的無菌鹽酸頭孢吡肟的連續式生產方法，其特征在于，步驟（1）所述7-mpca溶液的制備方法為：將7-mpca、二氯甲烷、甲醇、dmf混合，控溫-5~0℃，快速攪拌條件下加入三乙胺，繼續攪拌至完全溶解；其中，?7-mpca、二氯甲烷、甲醇、dmf與三乙胺的用量比為100kg：300-35...
【專利技術屬性】
技術研發人員：楊夢德，王立忱，李敏，馬亞松，谷海澤，焦云飛，
申請(專利權)人：華北制藥河北華民藥業有限責任公司，
類型：發明
國別省市：
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