【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及生物醫藥，尤其涉及一種小分子化合物dhn及其制備方法和應用。
技術介紹
1、黑色素瘤是由轉化的黑色素細胞發展而來的最具侵襲性和最危險的皮膚癌，被視為“癌中之王”。黑色素瘤近年來呈現明顯的上升趨勢，占所有皮膚癌死亡人數的90%。目前黑色素瘤發病率也呈現逐年上升趨勢，患者5年無瘤生存（disease-free?survival,?dfs）率僅12.3%，晚期黑色素瘤患者的中位總生存期（overall?survival,?os）只有20個月（tianhuichun等?journal?of?practical?oncology，2023，38，509-512）。有皮膚癌家族史的人發生黑色素瘤的可能性增加；有非典型痣（也稱為家族性非典型多發性痣黑色素瘤綜合征）的人發生黑色素瘤的可能性更高（garbe,?c等?eur?j?cancer，2010，46，270-283）。轉移性黑色素瘤通常是凋亡相關基因表達缺失或者突變，這也導致了其對傳統化放療所誘導的細胞凋亡極不敏感。例如，大約?40%的黑色素瘤存在apaf-1表達缺失，約?30%~70%的黑色素瘤患者發生p16ink/p14arf基因突變，導致其對治療晚期黑色素瘤的主導化療藥物達卡巴嗪（dacarbazine）的響應率僅為7.5%~12.2%（avril,?m.f?等?j?clin?oncol，2004，22,?1118-1125）。近十年來，分子靶向療法（如?braf、mek?抑制劑）和免疫療法（如?ctla-4、pd1/pdl1抗體）的臨床診療取得了長足進步（specen
2、cgas-sting信號通路是感知病原dna的重要通路之一，在先天免疫中發揮重要功能。此外，cgas-sting信號通路還涉及多種細胞生命活動過程，包括自噬、翻譯、代謝調節、內質網應激、衰老和程序性細胞死亡（karl，p.?h?等?nat?rev?mol?cell?bio，2020，21，501-521）等。研究表明，sting可以激活tbk1，通過irf-3和p53調控促凋亡程序（katemcarthur?等?science，2018，359，eaao604）。凋亡的caspase也可以通過切割cgas、mavs和irf3抑制i型干擾素的產生（xiaohan?ning?等?mol?cell，2019，74，19-31）。這些研究表明sting介導的先天免疫與細胞死亡之間存在復雜的關系。然而，sting對于細胞焦亡的調控卻鮮有報道，有待進一步的探究。
3、sting激動劑的主要類型是cgamp的模擬物，包括環二核苷酸(cdn)和非cdn衍生物。然而，cdn的化學性質和不穩定性限制其在全身免疫治療中的應用。目前，人體內能夠自主合成的2'，3'-cgamp是研究體內sting生物學功能的主要激活劑（zhang?q?等?curr?opinchem?biol，2022，69，102170）。其它幾種cdn的衍生物在細胞或體內模擬cgamp與sting的結合從而通過sting介導激活免疫反應。但是，這些sting激動劑僅僅在免疫應答上發揮調控功能，并沒有在細胞焦亡上發揮作用。鑒于誘導焦亡性細胞死亡在黑色素瘤中的獨特作用，研發小分子化合物誘導黑色素瘤焦亡性死亡意義重大。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于解決現有技術中的上述問題，提供一種小分子化合物6-羥基-2-萘甲酸十二酯（dhn）及其制備方法和應用。
2、為達到上述目的，本專利技術采用如下技術方案：
3、一種小分子化合物dhn，結構式如下：
4、。
5、所述的一種小分子化合物dhn的制備方法，其合成路線如下：
6、。
7、所述的一種小分子化合物dhn的制備方法，包括以下步驟：
8、1）首先將化合物1即6-甲氧基-2-萘酸和1-羥基苯并三唑hobt加入無水二氯甲烷dcm，冰浴條件下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽edci，充分攪拌，然后加入1-十二醇、三乙胺et3n，加熱攪拌，得到化合物2；
9、2）將化合物2溶于二氯甲烷dcm中，真空氬氣保護，加入三溴化硼bbr3，冰浴條件下攪拌，得到化合物3?dhn。
10、步驟1）中，加熱的溫度40~60?℃。
11、所述的一種小分子化合物dhn的應用，用于制備抗黑色素瘤藥物中的用途。
12、一種藥物，包含有本專利技術所述的小分子化合物dhn。
13、所述的藥物，還包括藥學上可接受的載體或輔料。
14、所述的藥物，還包括其他臨床上可用于抗黑色素瘤的藥物活性成分。
15、相對于現有技術，本專利技術技術方案取得的有益效果是：
16、本專利技術涉及化合物dhn促進線粒體膜通透性轉換孔（mptp）的開放，促進線粒體dna（mtdna）釋放到胞漿，激活cgas-sting信號通路，促進gsdme剪切，從而誘導黑色素瘤細胞發生焦亡性死亡，最終達到治療黑色素瘤的目的。本專利技術小分子化合物dhn既可作為cgas-sting信號通路的激動劑，又可作為焦亡誘導劑，從而達到治療黑色素瘤的目的。
本文檔來自技高網...【技術保護點】
1.一種小分子化合物DHN，其特征在于，結構式如下：
2.如權利要求1所述的一種小分子化合物DHN的制備方法，其特征在于，合成路線如下：
3.如權利要求2所述的一種小分子化合物DHN的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
4.如權利要求3所述的一種小分子化合物DHN的制備方法，其特征在于：步驟1）中，加熱的溫度40~60?℃。
5.權利要求1所述的一種小分子化合物DHN的應用，其特征在于：用于制備抗黑色素瘤藥物中的用途。
6.一種藥物，其特征在于：包含有權利要求1所述的小分子化合物DHN。
7.如權利要求6所述的藥物，其特征在于：還包括藥學上可接受的載體或輔料。
8.如權利要求7所述的藥物，其特征在于：還包括其他臨床上可用于抗黑色素瘤的藥物活性成分。
【技術特征摘要】
1.一種小分子化合物dhn，其特征在于，結構式如下：
2.如權利要求1所述的一種小分子化合物dhn的制備方法，其特征在于，合成路線如下：
3.如權利要求2所述的一種小分子化合物dhn的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
4.如權利要求3所述的一種小分子化合物dhn的制備方法，其特征在于：步驟1）中，加熱的溫度40~60?℃。
...【專利技術屬性】
技術研發人員：吳喬，李福男，陳航姿，肖力，梁涵，艾元立，米香宇，
申請(專利權)人：廈門大學，
類型：發明
國別省市：
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