【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
技術介紹
1、常染色體顯性多囊腎病(adpkd)是一種高滲透性遺傳性多囊腎病，其通常在幾十年內導致囊腫和腎臟變形，并且最終導致腎功能衰竭，大多數患者在50歲后需要透析或移植。
2、雖然adpkd有時被認為是一種孤兒病，但adpkd患者的數量實際上是巨大的。據估計，僅在美國就有超過60萬人患有adpkd，全世界有超過1200萬人。此外，由于adpkd不屬于基礎突變，而是始終發生的新生(de?novo)突變，因此隨著世界人口的增長，adpkd患者的數量預計將進一步增加。
3、目前，只有一種獲批的治療adpkd的藥物——托伐普坦(tolvaptan)。不幸的是，托伐普坦有明顯的副作用。該藥物會導致多尿(每天6.0±1.8l尿液，kramers等人，bmcnephrol.2018；19:157)，帶有肝損傷的黑框警告(即fda對市場上藥物的最嚴格警告)，并正在接受fda的風險評估和緩解策略(rems)。考慮到許多adpkd患者需要長期治療，托伐普坦的顯著副作用尤其不受歡迎。此外，即使在最大治療劑量下耐受，托伐普坦治療對腎衰竭的延遲作用也很小。
4、超過90％的adpkd患者肝臟中也有多個囊腫。這被稱為多囊肝病。這些囊腫的發生機制與影響膽管上皮和腎小管上皮相似。雖然肝囊腫通常不會導致肝衰竭，但部分患者可能會因肝臟嚴重腫大而出現衰弱癥狀，包括疼痛、感染、腫脹和無法維持足夠營養的早飽。目前還沒有fda批準的治療肝囊腫的藥物療法。相反，患者會接受反復的介入
5、或手術，抽吸、開窗或切除囊腫，或進
6、因此，需要新的治療方法來治療多囊腎病和多囊肝病。本專利技術解決了這一需要。
技術實現思路
1、在一些方面，本專利技術涉及以下方面：
2、在一個方面，本專利技術提供了一種在有需要的受試者中治療、改善和/或預防常染色體顯性多囊腎病(adpkd)或多囊肝病(pcld)的方法，其包括：向受試者施用有效量的抑制pkd1基因的第一上游開放閱讀框(uorf)、第二uorf、第三uorf和/或第四uorf翻譯的化合物。
3、在各種實施方式中，該方法是治療、改善和/或預防受試者adpkd的方法，并且其中adpkd是由受試者pkd1基因突變引起或涉及該突變。
4、在各種實施方式中，該方法是治療、改善和/或預防受試者中pcld的方法，并且其中pcld是由受試者的pkd1基因、pkd2基因、prkcsh基因、sec63基因、ganab基因、alg8基因、alg9基因、sec61b基因或dnajb11基因的種系突變引起或涉及該種系突變。
5、在各種實施方式中，該化合物包括：
6、破壞編碼第一uorf、第二uorf、第三uorf和/或第四uorf的基因組dna序列的crispr組分，或表達該crispr組分的表達載體；或
7、阻斷第一uorf、第二uorf、第三uorf和/或第四uorf翻譯的反義寡核苷酸(aso)，或表達該aso的表達載體。
8、在各種實施方式中，該化合物包括crispr組分或表達crispr組分的表達載體，并且其中crispr組分破壞第一uorf、第二uorf、第三uorf和/或第四uorf的起始密碼子。
9、在各種實施方式中，該化合物包括aso或表達aso的表達載體，并且其中與aso互補的pkd1?mrna的部分延伸至距離第一uorf、第二uorf、第三uorf或第四uorf的起始密碼子5個核苷酸或更少，如延伸至4個核苷酸或更少、延伸至3個核苷酸或更少、延伸至2個核苷酸或更少、延伸至1個核苷酸或更少，到達所述起始密碼子的邊界、到達所述起始密碼子1個核苷酸或更多、到達所述起始密碼子2個核苷酸或更多，或到達第一uorf、第二uorf、第三uorf或第四uorf的全部起始密碼子。
10、在各種實施方式中，aso的長度為10個核苷酸或更長，如11個核苷酸或更長、12個核苷酸或更長、13個核苷酸或更長、14個核苷酸或更長或15個核苷酸或更長。
11、在各種實施方式中，aso的長度為30個核苷酸或更短，如29個核苷酸或更短、28個核苷酸或更短、27個核苷酸或更短、26個核苷酸或更短或25個核苷酸或更短。
12、在各種實施方式中，以下至少一項適用：
13、(a)aso與seq?id?no:14-61中列出的一個序列完全互補，
14、(b)aso與seq?id?no:62-109中列出的一個序列完全互補，
15、(c)aso與seq?id?no:110-157中列出的一個序列完全互補，
16、(d)aso包括核苷酸序列cauggcgggcgggg(seq?id?no:158)，核苷酸序列cauggccccgccgucc(seq?id?id:159)。
17、在各種實施方式中，aso包括修飾的堿基、修飾的糖基團或修飾的連鎖(linkage)。
18、在各種實施方式中，以下至少一項適用：
19、(a)aso包括修飾的糖基團，并且修飾的糖基團包括2'-o-甲基化修飾的糖基團，如2'-o-甲基化修飾的核糖基團，
20、(b)aso包括修飾的連鎖，并且修飾的連鎖包括硫代磷酸酯(ps)連鎖。
21、在各種實施方式中，受試者是哺乳動物，如人類。
22、在各種實施方式中，該化合物包括aso或表達aso的表達載體，并且其中受試者腎或肺中aso的濃度范圍為從約1nm至約100nm。
23、在另一個方面，本專利技術提供了一種增加細胞中pkd1表達的方法，其包括：
24、使有效量的抑制pkd1基因的第一上游開放閱讀框(uorf)、第二uorf、第三uorf和/或第四uorf翻譯的化合物與細胞接觸。
25、在各種實施方式中，細胞在pkd1基因、pkd2基因、prkcsh基因、sec63基因、ganab基因、alg8基因、alg9基因、sec61b基因或dnajb11基因中具有突變。
26、在各種實施方式中，細胞位于組織或受試者中。
27、在各種實施方式中，該細胞是診斷為常染色體顯性多囊腎病(adpkd)的受試者中的腎細胞或診斷為多囊肝病(pcld)的受檢者中的肝細胞。
28、在各種實施方式中，該化合物包括：
29本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種在有需要的受試者中治療、改善和/或預防常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)或多囊肝病(PCLD)的方法，其包括：
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述方法是治療、改善和/或預防受試者中的ADPKD的方法，并且其中所述ADPKD是由受試者中的PKD1基因突變引起或涉及PKD1基因突變。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述方法是治療、改善和/或預防受試者中的PCLD的方法，并且其中所述PCLD是由受試者中的PKD1基因、PKD2基因、PRKCSH基因、SEC63基因、GANAB基因、ALG8基因、ALG9基因、SEC61B基因或DNAJB11基因的種系突變引起或涉及這些突變。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其中所述化合物包括：
5.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其中所述化合物包括所述CRISPR組分或表達所述CRISPR組分的表達載體，并且其中所述CRISPR組分破壞第一uORF、第二uORF、第三uORF和/或第四uORF的起始密碼子。
6.根據權利要求4所述的方法，其中所述化合物包括所述A
7.根據權利要求4或6所述的方法，其中所述ASO的長度為10個核苷酸或更長，如11個核苷酸或更長、12個核苷酸或更長、13個核苷酸或更長、14個核苷酸或更長或15個核苷酸或更長。
8.根據權利要求4和6至7中任一項所述的方法，其中所述ASO的長度為30個核苷酸或更短，如29個核苷酸或更短、28個核苷酸或更短、27個核苷酸或更短、26個核苷酸或更短或25個核苷酸或更短。
9.根據權利要求4和6至8中任一項所述的方法，其中以下至少一項適用：
10.根據權利要求4和6至9中任一項所述的方法，其中所述ASO包括修飾的堿基、修飾的糖基團或修飾的連鎖。
11.根據權利要求10所述的方法，其中以下至少一項適用：
12.根據權利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述受試者是哺乳動物，如人類。
13.根據權利要求1至12中任一項所述的方法，其中所述化合物包括所述ASO或表達所述ASO的表達載體，并且其中受試者的腎或肺中所述ASO的濃度范圍為從約1nm至約100nm。
14.一種增加細胞中PKD1表達的方法，其包括：
15.根據權利要求14所述的方法，其中所述細胞在PKD1基因、PKD2基因、PRKCSH基因、SEC63基因、GANAB基因、ALG8基因、ALG9基因、SEC61B基因或DNAJB11基因中具有突變。
16.根據權利要求14至15中任一項所述的方法，其中所述細胞是在組織或受試者中。
17.根據權利要求14至16中任一項所述的方法，其中所述細胞是被診斷患有常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)的受試者中的腎細胞或被診斷患有多囊肝病(PCLD)的受試者中的肝細胞。
18.根據權利要求14至17中任一項所述的方法，其中所述化合物包括：
19.根據權利要求18所述的方法，其中所述化合物包括所述CRISPR組分或表達所述CRISPR組分的表達載體，并且其中所述CRISPR組分破壞第一uORF、第二uORF、第三uORF和/或第四uORF的起始密碼子。
20.根據權利要求18所述的方法，其中所述化合物包括所述ASO或表達所述ASO的表達載體，并且其中與所述ASO互補的PKD1?mRNA的部分延伸至距離第一uORF、第二uORF、第三uORF或第四uORF的啟動密碼子5個核苷酸或更少，如延伸至4個核苷酸或更少、延伸至3個核苷酸或更少、延伸至2個核苷酸或更少、延伸至1個核苷酸或更少，到達所述起始密碼子的邊界、到達所述起始密碼子的1個核苷酸或更多、到達所述起始密碼子的2個核苷酸或更多，或到達第一uORF、第二uORF、第三uORF或第四uORF的整個起始密碼子。
21.根據權利要求18或權利要求20所述的方法，其中所述ASO的長度為10個核苷酸或更長，如11個核苷酸或更長、12個核苷酸或更長、13個核苷酸或更長、14個核苷酸或更長或15個核苷酸或...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種在有需要的受試者中治療、改善和/或預防常染色體顯性多囊腎病(adpkd)或多囊肝病(pcld)的方法，其包括：
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述方法是治療、改善和/或預防受試者中的adpkd的方法，并且其中所述adpkd是由受試者中的pkd1基因突變引起或涉及pkd1基因突變。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述方法是治療、改善和/或預防受試者中的pcld的方法，并且其中所述pcld是由受試者中的pkd1基因、pkd2基因、prkcsh基因、sec63基因、ganab基因、alg8基因、alg9基因、sec61b基因或dnajb11基因的種系突變引起或涉及這些突變。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其中所述化合物包括：
5.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其中所述化合物包括所述crispr組分或表達所述crispr組分的表達載體，并且其中所述crispr組分破壞第一uorf、第二uorf、第三uorf和/或第四uorf的起始密碼子。
6.根據權利要求4所述的方法，其中所述化合物包括所述aso或表達所述aso的表達載體，并且其中與所述aso互補的pkd1?mrna的部分延伸至距離第一uorf、第二uorf、第三uorf或第四uorf的啟動密碼子5個核苷酸或更少，如延伸至4個核苷酸或更少、延伸至3個核苷酸或更少、延伸至2個核苷酸或更少、延伸至1個核苷酸或更少，到達所述起始密碼子的邊界、到達所述起始密碼子的1個核苷酸或更多、到達所述起始密碼子的2個核苷酸或更多，或到達第一uorf、第二uorf、第三uorf或第四uorf的整個起始密碼子。
7.根據權利要求4或6所述的方法，其中所述aso的長度為10個核苷酸或更長，如11個核苷酸或更長、12個核苷酸或更長、13個核苷酸或更長、14個核苷酸或更長或15個核苷酸或更長。
8.根據權利要求4和6至7中任一項所述的方法，其中所述aso的長度為30個核苷酸或更短，如29個核苷酸或更短、28個核苷酸或更短、27個核苷酸或更短、26個核苷酸或更短或25個核苷酸或更短。
9.根據權利要求4和6至8中任一項所述的方法，其中以下至少一項適用：
10.根據權利要求4和6至9中任一項所述的方法，其中所述aso包括修飾的堿基、修飾的糖基團或修飾的連鎖。
11.根據權利要求10所述的方法，其中以下至少一項適用：
12.根據權利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述受試者是哺乳動物，如人類。
13.根據權利要求1至12中任一項所述的方法，其中所述化合物包括所述aso或表達所述aso的表達載體，并且其中受試者的腎...
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。