【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物化學，具體涉及一種具有抗腫瘤活性的雷公藤紅素-鉑(iv)配合物及其制備方法與應用。
技術介紹
1、癌癥是一種威脅人類生命和健康的惡性疾病。化療是癌癥臨床治療的主要手段之一。目前，鉑類抗癌藥物是臨床使用最廣泛的化療藥物之一。鉑類藥物抗癌效果好，抗癌譜廣，被廣泛用于治療肺癌、宮頸癌、卵巢癌等多種癌癥。但鉑類藥物的耐藥性和毒副作用，特別是耐藥性問題，仍然是制約其臨床效果和應用的關鍵因素。因此，亟需開發新型鉑類抗癌藥物以解決其耐藥問題。
2、以順鉑為例，鉑類抗癌藥物的主要耐藥機制如下：(1)順鉑與dna作用之前的階段：腫瘤細胞對順鉑的攝取量降低、癌細泵出藥物的量提高、順鉑與含巰基的生物分子結合而失活；(2)順鉑與dna相互作用階段：主要包括癌細胞對pt-dna損傷的耐受能力的提高、癌細胞對pt-dna損傷的修復能力的增強；(3)順鉑造成dna損傷后誘導細胞凋亡的階段：癌細胞內促凋亡蛋白的下調以及抑制凋亡蛋白的上調，會導致癌細胞產生凋亡抵抗；(4)其它通路。
3、誘導癌細胞發生凋亡是鉑類抗癌藥物發揮抗癌活性的主要作用機制。癌細胞的凋亡抵抗是造成鉑類藥物耐藥的主要原因之一。因此，合成新型鉑類配合物誘導癌細胞發生非凋亡性細胞死亡是克服鉑類耐藥的有效策略。
技術實現思路
1、本專利技術的目的是提供一種雷公藤紅素-鉑(iv)配合物及其制備方法與應用，以期有效克服腫瘤化療中鉑類藥物的耐藥問題，并實現對癌細胞的選擇性殺傷。
2、本專利技術采用以下技術
3、一種雷公藤紅素-鉑(iv)配合物，所述雷公藤紅素-鉑(iv)配合物結構通式如式s1所示：
4、
5、其中，式s1中，r表示為中的一種。
6、上述雷公藤紅素-鉑(iv)配合物的制備方法，包括如下步驟：
7、(1)順鉑、卡鉑或奧沙利鉑與過氧化氫于50～75℃反應，得到雙羥基四價鉑配合物；所述雙羥基四價鉑配合物的結構式如下：
8、
9、(2)將雙羥基四價鉑配合物與fmoc-beta-丙氨酸在縮合劑和有機堿作用下進行縮合反應，得到四價鉑配合物cispt(iv)-mfmoc、carpt(iv)-mfmoc、oxapt(iv)-mfmoc、cispt(iv)-difmoc、carpt(iv)-difmoc或oxapt(iv)-difmoc；所述四價鉑配合物cispt(iv)-mfmoc、carpt(iv)-mfmoc、oxapt(iv)-mfmoc、cispt(iv)-difmoc、carpt(iv)-difmoc或oxapt(iv)-difmoc的結構式如下：
10、
11、(3)向步驟(2)所得四價鉑配合物cispt(iv)-mfmoc、carpt(iv)-mfmoc、oxapt(iv)-mfmoc、cispt(iv)-difmoc、carpt(iv)-difmoc或oxapt(iv)-difmoc中分別加入哌啶，以dmf為溶劑在室溫下反應，反應結束后，經后處理依次制得四價鉑配合物cispt(iv)-mnh2、carpt(iv)-mnh2、oxapt(iv)-mnh2、cispt(iv)-dinh2、carpt(iv)-dinh2或oxapt(iv)-dinh2；所述四價鉑配合物cispt(iv)-mnh2、carpt(iv)-mnh2、oxapt(iv)-mnh2、cispt(iv)-dinh2、carpt(iv)-dinh2或oxapt(iv)-dinh2的結構式如下：
12、
13、(4)將步驟(3)所得四價鉑配合物cispt(iv)-mnh2、carpt(iv)-mnh2、oxapt(iv)-mnh2、cispt(iv)-dinh2、carpt(iv)-dinh2或oxapt(iv)-dinh2分別與配體雷公藤紅素(cel)在縮合劑和有機堿作用下進行縮合反應，依次得到四價鉑配合物pt1、pt2、pt4、pt5、pt7、pt8；所述四價鉑配合物pt1、pt2、pt4、pt5、pt7、pt8的結構式如下：
14、
15、
16、(5)將步驟(4)所得四價鉑配合物pt1、pt4、pt7分別與4-甲酰基苯氧乙酸(4-fp)在縮合劑和有機堿作用下進行縮合反應，依次得到四價鉑配合物pt3、pt6、pt9；所述四價鉑配合物pt3、pt6、pt9的結構式如下：
17、
18、進一步的，步驟(2)、(4)、(5)所述縮合劑為edci、dcc、dic、hatu或hbtu中的任意一種，或為，edci、dcc、dic、hatu或hbtu中的任意一種與nhs、hobt或hoat中的任意一種的組合；所述有機堿為dmf、tea或dipea中的任意一種。
19、進一步的，步驟(2)所述雙羥基四價鉑配合物與fmoc-beta-丙氨酸、縮合劑、有機堿的反應當量比為0.2～1：1.2：1.4：0.1。
20、進一步的，步驟(2)、(4)、(5)所述縮合反應的溶劑為dmso，反應溫度20～50℃，反應時間24～72小時，通過柱色譜提純產物。
21、進一步地，步驟(2)中，所得產物的后處理方法為：過濾除去不溶物，向過濾所得的溶液加入等量的dcm，混合后滴入乙醚中，靜置，離心分離沉淀；通過柱色譜對產物進一步提純，淋洗劑為二氯甲烷(dcm)與甲醇的混合物，體積比為6～16：1。
22、進一步的，步驟(3)所述四價鉑配合物cispt(iv)-mfmoc、carpt(iv)-mfmoc、oxapt(iv)-mfmoc、cispt(iv)-difmoc、carpt(iv)-difmoc或oxapt(iv)-difmoc與哌啶的反應當量比為1：13～26。
23、進一步的，步驟(3)所述反應的反應溫度為20～40℃，反應時間為0.5～3小時，反應結束后，過濾除去不溶物，清液滴入乙醚中，靜置；離心收集白色沉淀，用乙醚洗滌沉淀，真空干燥。
24、進一步的，步驟(4)所述四價鉑配合物cispt(iv)-mnh2、carpt(iv)-mnh2、oxapt(iv)-mnh2、cispt(iv)-dinh2、carpt(iv)-dinh2或oxapt(iv)-dinh2與cel、縮合劑、有機堿的反應當量比為0.2～1：1.2：1.4：0.1。
25、進一步的，步驟(5)所述四價鉑配合物pt1、pt4或pt7與4-甲酰基苯氧乙酸、縮合劑、有機堿的反應當量比為0.2～1：1.2：1.4：0.1。
26、進一步地，步驟(5)中，所得產物的后處理方法為：過濾除去不溶物，溶液加入等量的dcm滴入乙醚中，靜置，離心分離沉淀；采用柱色譜對產物進一步提純，淋洗劑為二氯甲烷(dcm)與甲醇的混合物，體積比為10～16：1。
27、本專利技術還提供上述雷公藤紅素-鉑(iv)配合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
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【技術保護點】
1.一種雷公藤紅素-鉑(IV)配合物，其特征在于，所述雷公藤紅素-鉑(IV)配合物結構通式如式S1所示：
2.權利要求1所述的雷公藤紅素-鉑(IV)配合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)、(4)、(5)所述縮合劑為EDCi、DCC、DIC、HATU或HBTU中的任意一種，或為，EDCi、DCC、DIC、HATU或HBTU中的任意一種與NHS、HOBt或HOAt中的任意一種的組合；所述有機堿為DMF、TEA或DIPEA中的任意一種。
4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述雙羥基四價鉑配合物與Fmoc-beta-丙氨酸、縮合劑、有機堿的反應當量比為0.2～1：1.2：1.4：0.1。
5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述四價鉑配合物cisPt(IV)-mFmoc、carPt(IV)-mFmoc、oxaPt(IV)-mFmoc、cisPt(IV)-diFmoc、carPt(IV)-diFmoc或oxaPt(IV)-diFmoc與哌
6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述四價鉑配合物cisPt(IV)-mNH2、carPt(IV)-mNH2、oxaPt(IV)-mNH2、cisPt(IV)-diNH2、carPt(IV)-diNH2或oxaPt(IV)-diNH2與雷公藤紅素、縮合劑、有機堿的反應當量比為0.2～1：1.2：1.4：0.1。
7.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)所述四價鉑配合物Pt1、Pt4或Pt7與4-甲酰基苯氧乙酸、縮合劑、有機堿的反應當量比為0.2～1：1.2：1.4：0.1。
8.權利要求1所述的雷公藤紅素-鉑(IV)配合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
9.根據權利要求8所述的應用，其特征在于，所述雷公藤紅素-鉑(IV)配合物為以下結構中的一種：
10.根據權利要求8所述的應用，所述腫瘤為人非小細胞肺癌細胞A549或人非小細胞肺癌細胞順鉑耐藥株A549cisR。
...【技術特征摘要】
1.一種雷公藤紅素-鉑(iv)配合物，其特征在于，所述雷公藤紅素-鉑(iv)配合物結構通式如式s1所示：
2.權利要求1所述的雷公藤紅素-鉑(iv)配合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)、(4)、(5)所述縮合劑為edci、dcc、dic、hatu或hbtu中的任意一種，或為，edci、dcc、dic、hatu或hbtu中的任意一種與nhs、hobt或hoat中的任意一種的組合；所述有機堿為dmf、tea或dipea中的任意一種。
4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述雙羥基四價鉑配合物與fmoc-beta-丙氨酸、縮合劑、有機堿的反應當量比為0.2～1：1.2：1.4：0.1。
5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述四價鉑配合物cispt(iv)-mfmoc、carpt(iv)-mfmoc、oxapt(iv)-mfmoc、cispt(iv)-difmoc、carpt(iv)-di...
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