【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物化學領域，具體涉及一類喹啉類化合物或其藥學上可接受的鹽、其異構體、其溶劑化物、其藥物組合物及其醫藥用途。
技術介紹
1、ras是突變頻率最高的癌基因之一，其在活性（gtp結合）和非活性（gdp結合）狀態循環，發揮了分子開關的作用。ras是小gtp酶的一種，在細胞正常的生長、發育、增殖和凋亡以及運動的細胞信號傳導中發揮了重要的作用。ras活性主要由鳥嘌呤核苷酸交換因子（gef）加速gdp解離來促進gtp結合，和gtp酶激活蛋白（gap）刺激gtp水解驅動ras進行gdp結合所調節。ras的三種常見基因分別是：kras、hras和nras，其中kras突變最常見，主要發生在胰腺癌和肺癌中，在人類癌癥中約占85％。
2、kras分子與gtp結合被激活，與gdp結合會失活。多種kras突變導致突變體在癌癥中的差異分布。kras突變使ras與gtp結合，不斷激活下游信號通路，導致腫瘤的發生與進展。改善kras驅動的癌癥關鍵是靶向kras突變體和效應蛋白之間相互作用的失調。kras突變的高發率以及在很多癌癥中的重要作用，使其成為有潛力的藥物靶點。但是kras表面光滑，沒有合適抑制劑結合的口袋，并且kras與gtp/gdp的結合親和力達到皮摩爾水平，因此常被認為是“不可成藥靶點”，很難發現靶向kras蛋白的抑制劑。靶向krasg12c藥物amg510與mrtx849的上市，打破了kras“不可成藥”的觀念，也同時推動了靶向krasg12d抑制劑的研究。krasg12d突變在胰腺導管腺癌和結腸直腸癌中占主導地位，其
3、研究人員基于此研究思路發現了新型喹啉類化合物，其對karsg12d具有較好的選擇性及抗腫瘤細胞增殖活性。
技術實現思路
1、本專利技術解決的技術問題是提供一類新型喹啉類化合物及其藥學上可接受的鹽、其制備方法、藥物組合物以及其應用。
2、為解決本專利技術的技術問題，本專利技術提供如下技術方案：
3、本專利技術技術方案的第一方面是提供如通式（i）所示化合物或其藥學上可接受的鹽、其異構體、其溶劑化物：
4、
5、式（i）
6、其中，r為：
7、
8、優選的，所述r為：或。
9、本專利技術技術方案的第二方面是提供包含第一方面所述化合物或其藥學上可接受的鹽、其異構體、其溶劑化物的藥物組合物其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學上可接受的任一劑型，優選為口服制劑或注射劑。其中含有生理有效量的通式（i）所示的化合物0.01g～10g，可以為0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.04g、0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等。
10、本專利技術任一化合物或其藥學上可接受的鹽、其異構體、其溶劑化物，可以口服或腸胃外給藥等方式施用于需要這種治療的患者。
11、用于腸胃外給藥時，可制成注射劑。制成注射劑時，可采用現有制藥領域中的常規方法生產，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9％氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時，可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑，如滲透壓調節劑、ph值調節劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。用于口服時，可制成常規的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。
12、本專利技術所述的化合物可以添加藥學上可接受的載體制成常見的藥用制劑，如片劑、膠囊、粉劑、糖漿、液劑、懸浮劑、針劑，可以加入香料、甜味劑、液體或固體填料或稀釋劑等常用藥用輔料。
13、本專利技術的化合物臨床所用劑量為0.01-1000mg/天，也可根據病情的輕重或劑型的不同偏離此范圍。
14、本專利技術技術方案的第三方面是提供包含第一方面所述化合物或其藥學上可接受的鹽、其異構體、其溶劑化物以及第二方面所述藥物組合物在制備用于抑制細胞中的krasg12d活性的藥物中的應用。
15、本專利技術技術方案的第三方面是提供包含第一方面所述化合物或其藥學上可接受的鹽、其異構體、其溶劑化物以及第二方面所述藥物組合物在制備用于治療kras?g12d相關癌癥的藥物中的應用。
16、所述krasg12d相關癌癥選自：血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、肺癌、支氣管源性癌、肺泡癌、支氣管腺瘤、淋巴瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、結腸直腸癌、小腸癌、大腸癌、直腸癌、腎癌、淋巴瘤、白血病、膀胱和尿道癌、前列腺癌、睪丸癌、肝癌、膽管癌、肝母細胞瘤、肝細胞腺瘤、膽囊癌、膽管癌、骨癌、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨瘤、良性軟骨瘤、成軟骨細胞瘤、軟骨粘液樣纖維瘤、神經膠質瘤、生殖細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤、脊髓神經纖維瘤、子宮內膜癌、惡性畸胎瘤、外陰鱗狀細胞癌、輸卵管癌、骨髓性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、慢性成淋巴細胞性白血病、多發性骨髓瘤、惡性黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤。
17、優選的，所述癌癥為肺癌、結腸直腸癌或胰腺癌。
18、更優選的，所述肺癌為非小細胞肺癌、小細胞肺癌。
19、或者，更優選的，所述癌癥為胰腺癌。
20、或者，更優選的，所述癌癥為結腸直腸癌。
21、有益技術效果：
22、本專利技術的優點在于，
23、（1）在濃度為10?μm時，本專利技術的化合物c1、c3、c4、c6、c11、c12、c13、c16、c22和c23對krasg12d-craf具有一定的抑制作用。尤其是化合物c1和c12對krasg12d-craf均表現出強抑制作用。
24、（2）進一步測試了單濃度抑制效果較好的化合物對krasg12d-craf的ic50值。其中，以c1的活性最好，低至2.04?μm。
25、（3）本專利技術設計合成的新型喹啉類化合物對腫瘤細胞均具有一定的生長抑制，ic50值基本在10~30μm左右，其中，c12在4種腫瘤細胞中均表現出良好的抗增殖活性，為抗癌藥物的開發奠定了基礎。
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1.通式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽、其異構體、其溶劑化物,
2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其異構體、其溶劑化物，其特征在于，所述R為：
3.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1-2任一項的所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其異構體、其溶劑化物，以及藥學上可接受的載體。
4.權利要求1-2任一項的所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其異構體、其溶劑化物或權利要求3所述的藥物組合物在制備用于抑制細胞中的KRASG12D活性的藥物中的應用。
5.權利要求1-2任一項的所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其異構體、其溶劑化物或權利要求3所述的藥物組合物在制備用于KRASG12D相關癌癥的藥物中的應用。
6.根據權利要求5所述的應用，其特征在于，所述KRASG12D相關癌癥選自：血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、肺癌、支氣管源性癌、肺泡癌、支氣管腺瘤、淋巴瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、結腸直腸癌、小腸癌、大腸癌、直腸癌、腎癌、淋巴瘤、白血病、膀胱和尿
7.根據權利要求6所述的應用，其特征在于，所述癌癥為肺癌、結腸直腸癌或胰腺癌。
8.根據權利要求7所述的應用，其特征在于，所述肺癌為非小細胞肺癌、小細胞肺癌。
9.根據權利要求7所述的應用，其特征在于，所述癌癥為胰腺癌。
10.根據權利要求7所述的應用，其特征在于，所述癌癥為結腸直腸癌。
...【技術特征摘要】
1.通式（i）所示化合物或其藥學上可接受的鹽、其異構體、其溶劑化物,
2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其異構體、其溶劑化物，其特征在于，所述r為：
3.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1-2任一項的所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其異構體、其溶劑化物，以及藥學上可接受的載體。
4.權利要求1-2任一項的所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其異構體、其溶劑化物或權利要求3所述的藥物組合物在制備用于抑制細胞中的krasg12d活性的藥物中的應用。
5.權利要求1-2任一項的所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其異構體、其溶劑化物或權利要求3所述的藥物組合物在制備用于krasg12d相關癌癥的藥物中的應用。
6.根據權利要求5所述的應用，其特征在于，所述krasg12d相關癌癥選自：血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、肺癌、支氣管源性癌、肺泡癌、支氣管腺瘤、淋巴瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、結腸直腸癌...
【專利技術屬性】
技術研發人員：劉波，李朝陽，臧春慧，孫越洋，宋興博，黃富訓，劉俊汝，馮靖童，曹本龍，
申請(專利權)人：山東第一醫科大學山東省醫學科學院，
類型：發明
國別省市：
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