【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥專利
，具體涉及一種內皮靶向長效肽在制備用于預防和/或治療糖尿病下肢缺血的藥物中的應用，通過藥物的分子結構，實現針對內皮細胞的靶向結合，長效治療糖尿病下肢缺血。
技術介紹
1、伴隨著生活方式、生活環境的改變與老年人口的日益增長，糖尿病的患者人數正在逐年增長。預計到本世紀中葉，全球有超過7億人罹患糖尿病，隨之而來的還有一系列因血糖控制不佳導致的急慢性并發癥。除高血糖引起的急性代謝紊亂之外，長期慢性高血糖也會導致全身各組織器官損傷、功能障礙，后續也可因心肌梗死、腦卒中、截肢、腎衰竭、失明等嚴重臨床情況而致殘乃至危及生命。
2、糖尿病下肢缺血是糖尿病患者最為常見的慢性血管并發癥，其致病原因是：高糖環境下，內皮細胞線粒體內氧自由基(reactive?oxygen?species,ros)過量產生，通過激活下游的一系列信號通路，致使內皮細胞及微血管功能障礙，表現為下肢動脈的狹窄和閉塞。盡管糖尿病下肢缺血通常表現為跛行，但長期缺乏有效的治療，往往會導致嚴重肢體缺血，甚至需要截肢。除手術治療之外，目前仍未發現藥物能有效改善糖尿病下肢缺血。然而受限于解剖結構等原因，部分患者在接受外科手術治療后其下肢缺血的癥狀并不能得到有效的改善，仍不可避免導致病情惡化。因此，目前急需一種高效、低毒的藥物制劑來有效治療糖尿病下肢缺血。
3、最近的研究表明，腸促胰素如胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like?peptide-1,glp-1)具有調節血管生成方面的作用。glp-1作為一種天然存在的激素，通過刺激胰
4、rgd環肽是一種由精氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、d型苯丙氨酸、賴氨酸組成的五元環肽。既往研究發現rgd環肽能與整合素αvβ3受體特異性結合，并在細胞信號的相互傳導中發揮重要的作用。該受體在新生血管內皮細胞膜上有強烈表達，但在成熟血管內皮細胞和絕大多數正常器官系統卻鮮有表達。據此，基于rgd環肽以靶向用于內皮細胞的治療日益成為近年的熱點。目前rgd環肽復合物用于靶向腫瘤治療的研究已有報道，但上述化合物主要通過生物耦聯抗腫瘤藥物以實現腫瘤的靶向殺傷作用，基于rgd環肽的突出優勢和目前研究狀態，rgd環肽復合物用于受損內皮靶向治療的發展空間很大，但至今沒有關于用于治療糖尿病下肢缺血的rgd環肽復合物的相關報道。
技術實現思路
1、針對現有技術的不足，本專利技術提供了一種內皮靶向長效肽，系長效緩釋多肽，用于治療糖尿病下肢缺血。
2、本專利技術的內皮靶向長效肽，由glp-1(32-36)、rgd環肽、聚合物和ros響應的聚合物制成。適合的聚合物如：但不限于聚乙二醇(peg)、聚丙烯酰胺、聚羥乙基天冬氨酸、聚硫代甜菜堿、聚羧酸甜菜堿、聚維酮、殼聚糖等，這些聚合物單獨或組合應用于本專利技術。其中更傾向于使用聚乙二醇。適合的ros響應的聚合物如：聚硼酸酯、寡脯氨酸肽、多聚糖、過氧聚硫酮、硫化丙烯、硒烷、氨基丙烯酸酯、碲化烷基硒等，這些化合物單獨或組合應用于本專利技術。其中，更傾向于使用聚硼酸酯。
3、進一步地，所述的內皮靶向長效肽是通過固相合成法制備。
4、本專利技術還提供了一種內皮細胞靶向肽在制備預防和/或治療糖尿病下肢缺血的藥物中的用途，所述化合物的分子結構如下式所示，及其90％以上同源性的化合物。
5、
6、進一步地，所述藥物是以內皮靶向長效肽為活性成分，加上藥學上可接受的輔料制備而成的制劑。
7、進一步地，所述制劑為注射制劑。
8、本專利技術首次發現，如上所示分子結構的內皮靶向長效肽能夠快捷、安全的以化合物的方式靶向遞送至受損部位，滿足對于長效持續治療糖尿病下肢缺血的臨床要求。
9、本專利技術還首次發現，如上所示分子結構的內皮靶向長效肽能夠有效改善糖尿病下肢缺血，在構建糖尿病下肢缺血模型后通過該化合物干預，小鼠的患側血流灌注得到明顯改善，在高糖刺激下小鼠各組織器官的損傷也顯著緩解。
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1.一種靶向內皮的肽，其特征在于：所述的內皮靶向長效肽為依次由GLP-1(32-36)、RGD環肽、聚合物和ROS響應的聚合物相連而成。
2.根據權利要求1所述的肽，其特征在于：所述的聚合物選自聚乙二醇、聚丙烯酰胺、聚羥乙基天冬氨酸、聚硫代甜菜堿、聚羧酸甜菜堿、聚維酮、殼聚糖之一種或幾種。
3.根據權利要求1所述的肽，其特征在于：所述的ROS響應的聚合物選自聚硼酸酯、寡脯氨酸肽、多聚糖、過氧聚硫酮、硫化丙烯、硒烷、氨基丙烯酸酯、碲化烷基硒之一種或幾種。
4.根據權利要求1所述的肽，其特征在于：所述的GLP-1(32-36)、RGD環肽、聚合物和ROS響應的聚合物是在特定的制備條件下通過共價交聯合成而得。
5.根據權利要求1所述的肽，其特征在于：通過固相合成法制備。
6.根據權利要求1所述的肽，其特征在于：所述化合物的分子結構如下所示，及其同源性為90％以上分子結構。
7.一種權利要求1所述的肽在制備預防和/或治療糖尿病下肢缺血的藥物中的用途。
8.根據權利要求7所述的用途，其特征在于，所述化合物的
9.根據權利要求7或8所述的用途，其特征在于，所述藥物是以多肽為活性成分，加上藥學上可接受的輔料制備而成的制劑。
10.根據權利要求9所述的用途，其特征在于，所述制劑為注射制劑。
...【技術特征摘要】
1.一種靶向內皮的肽，其特征在于：所述的內皮靶向長效肽為依次由glp-1(32-36)、rgd環肽、聚合物和ros響應的聚合物相連而成。
2.根據權利要求1所述的肽，其特征在于：所述的聚合物選自聚乙二醇、聚丙烯酰胺、聚羥乙基天冬氨酸、聚硫代甜菜堿、聚羧酸甜菜堿、聚維酮、殼聚糖之一種或幾種。
3.根據權利要求1所述的肽，其特征在于：所述的ros響應的聚合物選自聚硼酸酯、寡脯氨酸肽、多聚糖、過氧聚硫酮、硫化丙烯、硒烷、氨基丙烯酸酯、碲化烷基硒之一種或幾種。
4.根據權利要求1所述的肽，其特征在于：所述的glp-1(32-36)、rgd環肽、聚合物和ros響應的聚合物...
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