【技術實現步驟摘要】
本公開涉及生物醫藥領域。具體地，本公開涉及雙鏈寡核苷酸及其在抑制血管緊張素原表達中的應用。
技術介紹
1、血管緊張素原(agt)，也被稱為serpina8或anhu，是serpin家族的成員并且是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(raas)的組分，raas在血壓調節中起著關鍵作用。腎臟的近腎小球細胞將腎素分泌至循環中。它主要在肝臟中產生，并且釋放到循環中，在此處腎素將其轉化為血管緊張素i。隨后通過血管緊張素轉化酶(ace)將血管緊張素i轉化成血管緊張素ii。血管緊張素ii是引起血管收縮的肽激素，其進而可以增加血壓。血管緊張素ii也刺激腎上腺皮質的激素醛固酮的分泌。醛固酮使腎臟增加鈉和水的重吸收，導致體內流體體積的增加，進而可以增加血壓。raas途徑的過度刺激或活動可導致高的血壓。慢性高的血壓被稱為高血壓。高血壓患者的高的血壓需要心臟更加努力地使血液循環通過血管。
2、世界衛生組織(who)已將高血壓確定為心血管發病的主要原因。高血壓是各種疾病、病癥和病狀的主要危險因素，所述疾病、病癥和病狀諸如預期壽命縮短、慢性腎病、中風、心肌梗塞、心力衰竭、血管動脈瘤(例如主動脈瘤)、外周動脈疾病、心臟損傷(例如，心臟擴大或肥大)和其他心血管相關疾病、病癥和/或病狀。
3、盡管可用于治療高血壓的抗壓藥數量大，但超過三分之二的受試者用一種抗壓藥不能得到控制并且需要兩種或更多種選自不同藥物類別的抗壓藥。由于依從性和副作用隨著用藥增加而增加，這進一步降低了具有受控血壓的受試者的數量。
4、因此，用于患有血管緊張素原相關
技術實現思路
1、本公開旨在至少在一定程度上解決現有技術中存在的技術問題之一。為此，本公開提供了一種雙鏈寡核苷酸，該雙鏈寡核苷酸可誘導沉默復合體(risc)介導的血管緊張素原(agt)基因的rna轉錄物的切割，抑制agt基因的表達，從而有助于治療或預防由血管緊張素原(agt)基因介導的疾病或病癥。
2、在本公開的一個方面，本公開提出了一種雙鏈寡核苷酸。根據本公開的實施例，所述雙鏈寡核苷酸包括正義鏈和反義鏈；所述反義鏈包含與seq?id?no:225～seq?id?no:448中任一條序列中的至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個或至少21個連續核苷酸的核苷酸序列，或包含與該連續核苷酸之間具有1、2或3個核苷酸差異的核苷酸序列；所述正義鏈包含至少17個核苷酸且所述正義鏈與所述反義鏈互補或基本互補形成雙鏈體區；所述基本互補是指所述正義鏈和所述反義鏈在所述雙鏈體區的錯配不超過3個核苷酸；所述雙鏈寡核苷酸中的每個核苷酸獨立地選自經修飾或未修飾的核苷酸。
3、專利技術人經過實驗設計得到上述合適的雙鏈寡核苷酸，其在細胞內抑制agt的表達，有效地預防和/或治療由血管緊張素原(agt)基因介導的疾病或病癥。
4、根據本公開的實施例，上述sirna還可以具有下列附加技術特征至少之一：
5、根據本專利技術的實施例，按照5'末端到3'末端的方向，所述反義鏈的第2～19位核苷酸包含與agt?rna轉錄物的互補區域；其中，所述互補區域包含與seq?id?no.225～448中任一條序列中的至少17個連續核苷酸的核苷酸序列，或者包含與該連續核苷酸之間具有1、2或3個核苷酸差異的核苷酸序列
6、根據本專利技術的實施例，所述互補區域包含seq?id?no.225～448中任一條序列，或包含與其具有1、2或3個核苷酸差異的核苷酸序列；所述正義鏈包含與所述反義鏈至少部分地互補或基本互補形成雙鏈體區的核苷酸序列；所述基本互補是指所述正義鏈和所述反義鏈在所述雙鏈體區的錯配不超過3個核苷酸。
7、根據本公開的實施例，所述反義鏈包含與seq?id?no:225～seq?id?no:448中任一條序列中的至少17個、至少18個、至少19個、至少20個或至少21個連續核苷酸的核苷酸序列，或包含與該連續核苷酸之間具有1、2或3個核苷酸差異的核苷酸序列。
8、根據本公開的實施例，所述反義鏈包含與seq?id?no:225～seq?id?no:448中任一條序列中的至少19個、至少20個或至少21個連續核苷酸的核苷酸序列，或包含與該連續核苷酸之間具有1、2或3個核苷酸差異的核苷酸序列。
9、根據本公開的實施例，所述反義鏈包含與seq?id?no:225～seq?id?no:448中任一條序列中的至少20個或至少21個連續核苷酸的核苷酸序列，或包含與該連續核苷酸之間具有1、2或3個核苷酸差異的核苷酸序列。
10、根據本公開的實施例，所述互補區域包含seq?id?no.225～448中任一條序列，或包含與其具有1、2或3個核苷酸的核苷酸序列。
11、根據本公開的實施例，所述反義鏈包含與seq?id?no:225～seq?id?no:448中任一條具有0個、1個、2個或3個核苷酸差異的序列。
12、根據本公開的實施例，所述反義鏈包含與seq?id?no:225～seq?id?no:448中任一條具有0個或1個核苷酸差異的序列。
13、根據本公開的實施例，所述反義鏈選自或包含seq?id?no:225～seq?id?no:448中任一條序列。
14、根據本公開的實施例，所述正義鏈包括與seq?id?no:1～seq?id?no:224中任一條序列中的至少17個、至少18個或至少19個連續核苷酸的核苷酸序列，或包含與該連續核苷酸之間具有1、2或3個核苷酸差異的核苷酸序列。
15、根據本公開的實施例，所述正義鏈包括與seq?id?no:1～seq?id?no:224中任一條具有0個、1個、2個或3個核苷酸差異的序列。
16、根據本公開的實施例，所述正義鏈選自或包括seq?id?no:1～seq?id?no:224中任一條序列。
17、根據本公開的實施例，所述正義鏈包括如下核苷酸序列之一，或與其具有不多于3個核苷酸的差異：
18、seq?id?no：13、seq?id?no：16、seq?id?no：27、seq?id?no：29、seq?id?no：77、seqid?no：102、seq?id?no：117、seq?id?no：132、seq?id?no：135、seq?id?no：136、seq?id?no：140、seq?id?no：142、seq?id?no：164、seq?id?no：169、seq?id?no：176、seq?id?no：179、seqid?no：181、seq?id?no：185、seq?id?no：186和seq?id?no：189；和/或
19、所述反義鏈包括如下核苷酸序列之一，或與其具有不多于3個核苷酸的差異：
20、seq?id?no：237、seq?id?no：240、seq?id?no：251、seq?id?no：253、seq?id本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種雙鏈寡核苷酸，其特征在于，所述雙鏈寡核苷酸包括正義鏈和反義鏈；
2.根據權利要求1所述的雙鏈寡核苷酸，其特征在于，按照5'末端到3'末端的方向，所述反義鏈的第2～19位核苷酸包含與AGT?RNA轉錄物的互補區域；其中，所述互補區域包含與SEQ?ID?NO.225～448中任一條序列中的至少17個連續核苷酸的核苷酸序列，或者包含與該連續核苷酸之間具有1、2或3個核苷酸差異的核苷酸序列；
3.根據權利要求1或2所述的雙鏈寡核苷酸，其特征在于，所述正義鏈包括與SEQ?IDNO:1～SEQ?ID?NO:224中任一條序列中的至少17個、至少18個或至少19個連續核苷酸的核苷酸序列，或包含與該連續核苷酸之間具有1、2或3個核苷酸差異的核苷酸序列；
4.根據權利要求1所述的雙鏈寡核苷酸，其特征在于，所述正義鏈包括如下核苷酸序列之一，或與其具有不多于3個核苷酸的差異：
5.根據權利要求1所述的雙鏈寡核苷酸，其特征在于，所述雙鏈寡核苷酸包括如下的一組或多組：
6.根據權利要求1所述的雙鏈寡核苷酸，其特征在于，所述正義鏈和/或反義
7.根據權利要求1所述的雙鏈寡核苷酸，其特征在于，所述正義鏈和/或所述反義鏈獨立地包含一個或多個硫代磷酸酯鍵；
8.根據權利要求1-7中任一項所述的雙鏈寡核苷酸，其特征在于，所述雙鏈寡核苷酸中的所有核苷酸基本上都獨立地選自經修飾的核苷酸；
9.根據權利要求8所述的雙鏈寡核苷酸，其特征在于，所述雙鏈體區具有如下式(101)所示結構：
10.根據權利要求1-9任一項所述的雙鏈寡核苷酸，其特征在于，所述雙鏈寡核苷酸包括如下45組之一：
11.根據權利要求1-10中任一項所述的雙鏈寡核苷酸，其特征在于，所述雙鏈寡核苷酸選自siRNA。
12.一種綴合物，其特征在于，所述綴合物包括：
13.根據權利要求12所述的綴合物，其特征在于，所述配體特異性靶向肝組織；
14.根據權利要求12所述的綴合物，其特征在于，所述配體選自如式(201)所示的結構或其藥學上可接受的鹽：
15.根據權利要求14所述的綴合物，其特征在于，所述配體選自如式(202)所示的結構或其藥學上可接受的鹽：
16.如下任意項在制備用于緩解、治療和/或預防AGT介導的疾病或病癥的藥物中的用途：
17.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括如下任意項以及藥學上可接受的輔料或助劑：
18.一種試劑盒，其特征在于，所述試劑盒包括如下任意項：
19.一種抑制細胞內AGT基因表達的方法，其特征在于，其包括：向受試者施用權利要求1～11任一項所述的雙鏈寡核苷酸、和/或權利要求12～15任一項所述的綴合物、和/或權利要求17所述的藥物組合物。
20.一種緩解、治療和/或預防AGT介導的疾病或病癥的方法，其特征在于，其包括：向受試者施用權利要求1～11任一項所述的雙鏈寡核苷酸、和/或權利要求12～15任一項所述的綴合物、和/或權利要求17所述的藥物組合物；
...【技術特征摘要】
1.一種雙鏈寡核苷酸，其特征在于，所述雙鏈寡核苷酸包括正義鏈和反義鏈；
2.根據權利要求1所述的雙鏈寡核苷酸，其特征在于，按照5'末端到3'末端的方向，所述反義鏈的第2～19位核苷酸包含與agt?rna轉錄物的互補區域；其中，所述互補區域包含與seq?id?no.225～448中任一條序列中的至少17個連續核苷酸的核苷酸序列，或者包含與該連續核苷酸之間具有1、2或3個核苷酸差異的核苷酸序列；
3.根據權利要求1或2所述的雙鏈寡核苷酸，其特征在于，所述正義鏈包括與seq?idno:1～seq?id?no:224中任一條序列中的至少17個、至少18個或至少19個連續核苷酸的核苷酸序列，或包含與該連續核苷酸之間具有1、2或3個核苷酸差異的核苷酸序列；
4.根據權利要求1所述的雙鏈寡核苷酸，其特征在于，所述正義鏈包括如下核苷酸序列之一，或與其具有不多于3個核苷酸的差異：
5.根據權利要求1所述的雙鏈寡核苷酸，其特征在于，所述雙鏈寡核苷酸包括如下的一組或多組：
6.根據權利要求1所述的雙鏈寡核苷酸，其特征在于，所述正義鏈和/或反義鏈包含具有至少1個或至少2個核苷酸的3'突出端和/或5'突出端；
7.根據權利要求1所述的雙鏈寡核苷酸，其特征在于，所述正義鏈和/或所述反義鏈獨立地包含一個或多個硫代磷酸酯鍵；
8.根據權利要求1-7中任一項所述的雙鏈寡核苷酸，其特征在于，所述雙鏈寡核苷酸中的所有核苷酸基本上都獨立地選自經修飾的核苷酸；
9.根據權利要求8所述的雙鏈寡核苷酸，其...
【專利技術屬性】
技術研發人員：黃淵余，孔麗娜，
申請(專利權)人：蘇州炫景生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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